1. Sistema de antigénio leucocitário humano (HLA)

O sistema de antigénios leucocitários humanos (HLA), também conhecido como complexo principal de histocompatibilidade (MHC), é um complexo de genes localizados no cromossoma 6 do ser humano que codificam proteínas da superfície celular responsáveis pela regulação do sistema imunitário. O sistema HLA é uma parte crucial da defesa do organismo contra a doença, uma vez que ajuda a distinguir entre células próprias e não próprias. As mutações nos genes HLA têm sido associadas a várias doenças auto-imunes, incluindo a diabetes tipo 1 e a doença celíaca. O complexo de genes HLA é também responsável pela rejeição de transplantes de órgãos, o que torna a tipagem HLA uma ferramenta essencial nos transplantes.

De um modo geral, o sistema HLA divide-se em duas classes: HLA classe I (HLA -A, -B-, -C) e classe II (HLA-DR, -DP, -DQ). As glicoproteínas HLA contribuem de forma decisiva para a defesa contra antigénios estranhos (infecções) e controlam a identidade imunológica de um determinado indivíduo. De facto, é o sistema genético que, já no início do século XX, Paul Ehrlich postulava ser responsável pela diferenciação entre "self" e "non-self" ou, por outras palavras, entre tolerância (em relação aos próprios tecidos/orgãos) e defesa imunitária ativa (contra invasores estrangeiros). Hoje em dia, sabemos que os antigénios HLA dirigem a sofisticada interação entre os linfócitos B e T durante a defesa específica do chamado sistema imunitário adquirido.

Células cancerígenas com tipagem HLA

O objetivo do CLS é fornecer diversos haplótipos HLA a organizações de investigação médica e imunológica, representando o complexo HLA único de cada indivíduo. Isto é conseguido através da recolha de B-LCLs e de várias linhas celulares tumorais humanas e da realização de tipagem HLA por NGS de alta resolução.

A nossa coleção inclui uma vasta gama de células cancerígenas de alta qualidade tipadas com HLA de diferentes órgãos, que podem ser utilizadas para testar potenciais terapias e detetar reacções cruzadas. Com mais de 200 linhas celulares de tipo HLA prontamente disponíveis, pode poupar tempo valioso eliminando a necessidade de tipagem HLA celular.

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1. Sistema de antigénio leucocitário humano (HLA)
2. Complexo de genes HLA
3. Moléculas HLA de classe I
4. Moléculas HLA de classe II
5. Moléculas HLA de classe III
6. HLA e doenças auto-imunes
7. Tipagem HLA
8. Conclusão

2. Complexo de genes HLA

2.1. Localização e estrutura

O complexo de genes HLA está localizado no braço curto do cromossoma 6, na posição 21.3, e abrange uma extensão de 3 Mbp. O complexo inclui genes que codificam várias proteínas da superfície celular, incluindo moléculas HLA de classe I e II e componentes do sistema do complemento. O sistema HLA é altamente polimórfico, com muitos alelos para cada gene HLA, o que permite uma gama diversificada de apresentações antigénicas.

2.2. Polimorfismo

Os genes HLA são altamente polimórficos, o que significa que têm muitos alelos que permitem o ajuste fino do sistema imunitário adaptativo. Esta diversidade é essencial para a defesa contra as doenças, uma vez que a probabilidade de dois indivíduos não aparentados terem moléculas HLA idênticas em todos os loci é extremamente baixa. O polimorfismo é também um fator-chave na transplantação de órgãos, uma vez que a correspondência entre dadores e receptores relativamente aos tipos de HLA é crucial para evitar a rejeição do transplante.

2.3. Relação com o MHC

O sistema HLA é também conhecido como a versão humana do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) que se encontra em muitos animais. Os genes MHC estão envolvidos na resposta imunitária e o sistema HLA codifica as moléculas MHC nos seres humanos. O sistema HLA inclui genes que codificam as moléculas HLA de classe I e II, que apresentam péptidos do interior e do exterior da célula.

3. Moléculas HLA de classe I

3.1. Função

As moléculas HLA de classe I são um grupo de três genes HLA: HLA-A, HLA-B e HLA-C. Estas moléculas apresentam péptidos no interior da célula, permitindo ao sistema imunitário identificar e destruir células infectadas ou anormais. As moléculas HLA de classe I são fundamentais para a imunidade mediada por células, que envolve o reconhecimento e a destruição de células anómalas ou infectadas pelas células T.

3.2. Apresentação de péptidos

As moléculas HLA de classe I apresentam péptidos que são produzidos a partir de proteínas que são degradadas pelos proteasomas. Os péptidos resultantes são normalmente pequenos polímeros, com cerca de 8-10 aminoácidos de comprimento, embora investigações recentes tenham demonstrado que os péptidos mais longos (11-14 aminoácidos) também podem ser apresentados nas moléculas MHC I. Os antigénios estranhos apresentados pelas moléculas MHC de classe I atraem os linfócitos T, denominados células T assassinas, que destroem as células.

3.3. Papel no sistema imunitário

As moléculas HLA de classe I desempenham um papel fundamental no sistema imunitário, identificando e destruindo células infectadas ou anormais. Quando uma célula é infetada por um vírus, por exemplo, as moléculas HLA de classe I trazem fragmentos do vírus para a superfície da célula, permitindo que as células T assassinas reconheçam e destruam a célula infetada. Este processo é vital para a defesa do organismo contra doenças infecciosas.

3.4. Células T assassinas

As células T assassinas, também designadas por células T CD8-positivas ou citotóxicas, são linfócitos T que reconhecem e destroem as células que apresentam antigénios estranhos. Estas células são fundamentais para a imunidade mediada por células e desempenham um papel vital na defesa do organismo contra doenças infecciosas. As moléculas HLA de classe I são cruciais para ativar as células T assassinas e orientá-las para a destruição de células infectadas ou anormais.

4. Moléculas HLA de classe II

4.1. Função

As moléculas HLA de classe II são um grupo de genes HLA que apresentam péptidos do exterior da célula, permitindo ao sistema imunitário reconhecer e destruir agentes patogénicos extracelulares. As moléculas HLA de classe II são responsáveis por estimular a multiplicação das células T-helper, que por sua vez estimulam a produção de anticorpos pelas células B.

4.2. Apresentação de péptidos

As moléculas HLA de classe II apresentam aos linfócitos T antigénios provenientes do exterior da célula. Estes antigénios estimulam a multiplicação das células T-helper, que por sua vez estimulam as células B produtoras de anticorpos a produzir anticorpos contra esse antigénio específico. As células T reguladoras suprimem os auto-antigénios.

4.3. Papel no sistema imunitário

As moléculas HLA de classe II desempenham um papel fundamental no sistema imunitário, identificando e destruindo os agentes patogénicos extracelulares. Ao apresentarem antigénios às células T-helper, as moléculas HLA de classe II estimulam a produção de anticorpos pelas células B, que podem reconhecer e destruir os agentes patogénicos extracelulares. Este processo é vital para a defesa do organismo contra as doenças infecciosas.

4.4. Células T-helper

As células T-helper, designadas por células T CD4-positivas, são linfócitos T que reconhecem antigénios apresentados por moléculas HLA de classe II. Estas células são fundamentais para estimular a produção de anticorpos pelas células B, que podem identificar e destruir os agentes patogénicos extracelulares. As moléculas HLA de classe II são cruciais na ativação das células T-helper e na sua orientação para a produção de anticorpos.

5. Moléculas HLA de classe III

5.1. Função

As moléculas HLA de classe III são um grupo de genes HLA que codificam componentes do sistema do complemento, uma parte do sistema imunitário que ajuda a destruir invasores estrangeiros. O sistema do complemento é constituído por um grupo de proteínas que trabalham em conjunto para matar bactérias e vírus, formando um complexo de ataque à membrana que perfura a membrana celular do micróbio invasor.

5.2. Papel na defesa contra doenças

As moléculas HLA de classe III são essenciais na defesa contra doenças, uma vez que desempenham um papel fundamental na ativação do sistema do complemento. O sistema do complemento faz parte integrante da proteção do organismo contra doenças infecciosas e destrói bactérias e vírus. As moléculas HLA de classe III são responsáveis pela codificação das proteínas que compõem o sistema do complemento e, por isso, são essenciais para o seu correto funcionamento.

5.3. Relação com a rejeição de transplantes de órgãos

As moléculas HLA de classe III estão também envolvidas na rejeição de transplantes de órgãos. Para além das moléculas HLA de classe I e de classe II, as moléculas HLA de classe III desempenham um papel na resposta imunitária ao tecido transplantado. As proteínas codificadas pelos genes HLA de classe III estão envolvidas na resposta inflamatória que pode levar à rejeição do transplante.

5.4. Outras funções

As moléculas HLA de classe III também têm sido associadas a outros processos biológicos, como a apoptose (morte celular programada) e a regulação da resposta imunitária. Alguns estudos sugerem que alelos HLA específicos da classe III podem estar associados a um risco acrescido de desenvolvimento de determinadas doenças, como a doença de Alzheimer e doenças auto-imunes.

6. HLA e doenças auto-imunes

6.1. Relação entre o HLA e as doenças auto-imunes

As moléculas HLA são hereditárias e certos tipos de HLA estão relacionados com doenças auto-imunes e outras doenças. As pessoas com antigénios HLA específicos têm maior probabilidade de desenvolver determinadas doenças auto-imunes, como a diabetes tipo I, a espondilite anquilosante, a artrite reumatoide, a doença celíaca, o lúpus eritematoso sistémico, a miastenia gravis, a miosite de corpos de inclusão, a síndrome de Sjögren e a narcolepsia.

6.2. Risco relativo de desenvolver doenças auto-imunes

Diferentes alelos HLA estão associados a outras doenças auto-imunes, e o risco relativo de desenvolver estas doenças varia consoante o tipo de HLA. Por exemplo, o alelo HLA-B27 aumenta o risco de desenvolver espondilite anquilosante, artrite reactiva e uveíte anterior aguda. O alelo HLA-DR2 está associado a um risco aumentado de desenvolver lúpus eritematoso sistémico. O alelo HLA-DR3 está associado a um risco acrescido de desenvolver hepatite autoimune, síndrome de Sjögren primária e diabetes de tipo I.

6.3. Tipagem HLA no diagnóstico e tratamento

A tipagem HLA é utilizada como ferramenta no diagnóstico e tratamento de doenças auto-imunes. Por exemplo, a tipagem HLA melhorou o diagnóstico da doença celíaca e da diabetes de tipo I. Na doença celíaca, a tipagem HLA é o único meio eficaz de discriminar entre familiares de primeiro

na doença celíaca, a tipagem HLA é o único meio eficaz de discriminar os familiares de primeiro grau que estão em risco dos que não estão em risco, antes do aparecimento de sintomas por vezes irreversíveis.

6.4. HLA e cancro

As doenças mediadas pelo HLA estão também envolvidas na promoção do cancro. A enteropatia sensível ao glúten, por exemplo, está associada a um aumento da prevalência de linfoma de células T associado à enteropatia, e os homozigotos DR3-DQ2 encontram-se no grupo de maior risco, com quase 80% dos casos de linfoma de células T associado à enteropatia sensível ao glúten. As células anormais podem ser alvo de apoptose, que se pensa mediar muitos cancros antes do diagnóstico.

7. Tipagem HLA

7.1. Importância da tipagem HLA

A tipagem HLA é um teste laboratorial que determina os antigénios HLA de uma pessoa. A tipagem HLA é essencial por várias razões, tais como a correspondência entre dadores e receptores para transplante de órgãos, a previsão do risco de desenvolver determinadas doenças e a determinação do melhor tratamento para algumas doenças auto-imunes.

7.2. Técnicas de tipagem HLA

Existem várias técnicas para a tipagem HLA, incluindo métodos serológicos, que utilizam anticorpos para detetar antigénios HLA na superfície das células, e métodos moleculares, que utilizam a PCR (reação em cadeia da polimerase) para amplificar os genes HLA para análise. Os métodos baseados na PCR estão a ser cada vez mais utilizados na tipagem HLA devido à sua maior resolução e capacidade de detetar alelos raros.

7.3. Limitações da tipagem HLA

Apesar da sua importância, a tipagem HLA tem algumas limitações. O sistema HLA é altamente polimórfico, o que significa que existem muitos alelos para cada gene HLA, o que torna difícil a identificação de um dador compatível perfeito para o transplante. Para além disso, a tipagem HLA pode ser dispendiosa e demorada, e a interpretação dos resultados pode ser difícil, especialmente no caso de alelos HLA raros ou novos.

7.4. Novos desenvolvimentos na tipagem HLA

Os novos desenvolvimentos na tipagem HLA facilitam a execução e a interpretação dos resultados da tipagem HLA. A sequenciação de nova geração (NGS) é uma técnica que pode sequenciar grandes quantidades de ADN numa única execução, permitindo obter resultados de tipagem HLA mais completos e exactos. Outros avanços incluem software melhorado para análise de tipagem HLA, que pode ajudar a ultrapassar alguns dos desafios associados à interpretação dos resultados de tipagem HLA.

8. Conclusão

O sistema de antigénios leucocitários humanos (HLA) é um complexo de genes do cromossoma 6 que codificam proteínas da superfície celular responsáveis pela regulação do sistema imunitário. O sistema HLA desempenha um papel crucial na defesa contra doenças, uma vez que apresenta antigénios às células T, que desempenham um papel fundamental na resposta imunitária a invasores estranhos.

Os genes HLA são altamente polimórficos, o que significa que cada gene tem muitos alelos diferentes, o que permite um ajuste fino da resposta imunitária adaptativa. As mutações nos genes HLA têm sido associadas a doenças auto-imunes, como a diabetes tipo I e a doença celíaca, e estão também envolvidas na rejeição de transplantes.

Para além do seu papel na resposta imunitária, os antigénios HLA também têm sido associados a outros processos biológicos, como a seleção de parceiros e a perceção do odor de outras pessoas.

A tipagem HLA é um teste laboratorial importante que determina os antigénios HLA de uma pessoa, o que é crucial para fazer corresponder dadores e receptores para transplante de órgãos, prever o risco de desenvolver certas doenças e escolher a melhor forma de tratamento para algumas doenças auto-imunes.

O sistema HLA é um componente crítico do sistema imunitário humano. Compreender a sua função e o seu papel na defesa da doença é essencial para desenvolver novos tratamentos e terapias para várias doenças.