Dokumentavimas ir atsekamumas ląstelių kultūroje: Įgyvendinti reguliavimo institucijų lūkesčius

Griežtai reguliuojamoje ląstelinių produktų gamybos aplinkoje itin svarbus posakis "jei nėra dokumentų, vadinasi, tai neįvyko". Išsami dokumentacija ir visiškas atsekamumas yra atitikties teisės aktų reikalavimams pagrindas, leidžiantis įrodyti, kad kiekviena ląstelių linija, kiekviena partija ir kiekvienas proceso etapas atitinka nustatytus kokybės standartus. "Cytion" supranta, kad dokumentacija atlieka kelias svarbias funkcijas: pateikia objektyvius atitikties procedūroms ir specifikacijoms įrodymus, leidžia tirti kokybės problemas ir įgyvendinti korekcinius veiksmus, padeda teikti paraiškas reguliavimo institucijoms ir atlikti patikrinimus, užtikrina atkuriamumą ir žinių perdavimą. Šiame vadove nagrinėjami ląstelių kultūrų dokumentacijos ir atsekamumo reikalavimai reguliuojamoje aplinkoje, pradedant pagrindiniais principais ir baigiant praktinėmis įgyvendinimo strategijomis, atitinkančiomis pasaulinius reguliavimo lūkesčius.

Pagrindiniai dokumentavimo principai

Efektyvioje GGP dokumentacijoje laikomasi pagrindinių principų, užtikrinančių duomenų vientisumą ir atitiktį teisės aktų reikalavimams. ALCOA+ sistemoje pateikiamas išsamus reikalavimų rinkinys: Atributiniuose dokumentuose aiškiai nurodoma, kas atliko kiekvieną veiksmą, ir tai patvirtinama parašais arba saugiu elektroniniu autentiškumo patvirtinimu. Įskaitomi dokumentai yra įskaitomi ir suprantami visą duomenų saugojimo laikotarpį, vengiama santrumpų be apibrėžtos reikšmės. Šiuolaikinė dokumentacija kuriama veiklos metu, o ne atkuriama vėliau. Įrašų originalai - tai pirmą kartą užfiksuoti duomenys arba patvirtintos tikros kopijos. Tikslūs dokumentai yra teisingi, išsamūs ir teisingi. Į išsamius įrašus įtraukiami visi duomenys, net ir netikėti ar anomalūs rezultatai. Nuosekli informacija yra nuosekli visuose susijusiuose įrašuose. Ilgalaikiai dokumentai saugomi per visus reikalaujamus saugojimo laikotarpius. Prie turimų įrašų galima prieiti, kai reikia juos peržiūrėti ar patikrinti.

Ląstelių kultūrų operacijoms šie principai taikomi visiems dokumentams - nuo partijos įrašų ir bandymų rezultatų iki aplinkos stebėsenos duomenų ir tyrimų ataskaitų. Dokumentacija turi būti kuriama nuolatiniu rašalu arba naudojant patvirtintas elektronines sistemas su atitinkama kontrole. Pataisymai turi būti atliekami perbraukiant vieną eilutę, kad būtų išsaugotas pirminis įrašas, nurodant pataisymo datą ir parafuojant, o jei pataisymo priežastis nėra akivaizdi, ji turi būti dokumentuojama. Tuščios vietos turėtų būti perbrauktos, kad vėliau nebūtų galima jų papildyti. "Cytion" dokumentavimo praktikoje griežtai laikomasi ALCOA+ principų, užtikrinančių, kad visi įrašai atitiktų teisės aktų nustatytus duomenų vientisumo lūkesčius ir užtikrintų išsamius, pagrįstus visų ląstelių kultūrų veiklos dokumentus.

Standartinės veiklos procedūros (SOP)

Standartinės veiklos procedūros yra GGP operacijų pagrindas, nes jose pateikiamos išsamios rašytinės instrukcijos, kaip atlikti įprastą veiklą. Ląstelių kultūrų atveju SOP turi apimti visą kokybę lemiančią veiklą, įskaitant ląstelių atšildymo ir pasavimo procedūras, terpių paruošimą ir kokybės kontrolę, įrangos veikimą, valymą ir priežiūrą, aseptinę techniką ir švarių patalpų praktiką, aplinkos stebėsenos procedūras, kokybės kontrolės bandymų metodus, nukrypimų tyrimą ir CAPA, dokumentų kontrolę ir įrašų saugojimą. Kiekvienoje SOP turėtų būti nurodytas tikslas ir taikymo sritis, atsakomybė už atlikimą ir peržiūrą, reikalingos medžiagos ir įranga, išsamios žingsnis po žingsnio procedūros, dokumentų reikalavimai ir nuorodos į susijusias procedūras.

SOP formate turėtų būti suderintas pakankamas išsamumas nuosekliam vykdymui ir praktinis patogumas. Pernelyg normatyvinės procedūros tampa apsunkinančios ir gali neužtikrinti reikiamo lankstumo, o neaiškios procedūros leidžia per didelį kintamumą. Reikėtų pabrėžti svarbiausius veiksmus ir kokybės požymius. Sudėtingų procedūrų supratimą pagerina srauto diagramos ir schemos. Labai svarbu užtikrinti versijų kontrolę, aiškiai nurodant dabartinę versiją, archyvuojant pakeistą versiją ir kontroliuojant platinimą, kad būtų naudojamos tik dabartinės versijos. Periodinė peržiūra (paprastai kas 1-2 metus) užtikrina, kad procedūros išliktų aktualios ir tikslios. "Cytion" išsami SOP biblioteka apima visus ląstelių kultūrų operacijų aspektus, o griežta versijų kontrolė ir reguliari peržiūra užtikrina, kad procedūros tiksliai atspindėtų dabartinę geriausią praktiką ir teisės aktų reikalavimus.

Partijos gamybos įrašai

Partijos gamybos įrašai (BPR) - tai išsamūs kiekvieno ląstelių banko ar gamybos partijos gamybos dokumentai. Pagrindinis partijos įrašas yra šablonas, kuriame pateikiamos tuščios formos su išsamiomis instrukcijomis, parengtomis pagal SOP. Atliktų partijų įrašai pildomi faktinės gamybos metu, dokumentuojant, kas, kada, kieno buvo atlikta ir kokie buvo rezultatai. Svarbiausi elementai yra unikalus partijos arba serijos numeris, pradinės medžiagos su partijos numeriais, kiekiais ir galiojimo terminais, įrangos identifikavimas ir kalibravimo būklė, visų proceso etapų dokumentavimas žingsnis po žingsnio, nurodant datą ir laiką bei operatoriaus parašą, proceso metu atliekamų bandymų rezultatai ir jų priėmimas, aplinkos stebėsenos duomenys gamybos metu, nukrypimai nuo procedūrų su dokumentais ir patvirtinimu, galutinė išeiga ir suderinimas.

Atliekant ląstelių bankininkystės operacijas, partijos įrašai seka nuo pradinio buteliuko iki išplėtimo, alikvotavimo ir kriokonservavimo. Kiekviename etape dokumentuojamas išėjimo numeris, ląstelių skaičius ir gyvybingumas, auginimo sąlygos (terpė, temperatūra, CO₂, inkubatoriaus ID) ir stebėjimai (morfologija, augimo ypatybės). Medžiagų atsekamumas susieja kiekvieną įvestą medžiagą su konkrečia partija, todėl, iškilus kokybės problemoms, galima atlikti tyrimą. Partijos įrašų peržiūra prieš išleidimą užtikrina išsamumą ir tikslumą, o paskirti gamybos ir kokybės užtikrinimo specialistai patikrina, ar visi etapai buvo atlikti teisingai, ar buvo tinkamai elgiamasi su nukrypimais ir ar proceso metu gauti rezultatai atitinka specifikacijas. "Cytion" išsamūs partijos įrašai užtikrina visišką kiekvieno pagaminto ląstelių banko atsekamumą ir dokumentavimą.

Specifikacijos ir bandymų įrašai

Specifikacijose apibrėžiami priėmimo kriterijai, kuriuos turi atitikti medžiagos, proceso metu gaunami tarpiniai produktai ir galutiniai produktai. Ląstelių bankų specifikacijose aptariamas tapatumas taikant ląstelių linijos autentiškumo nustatymo metodus, grynumas, įskaitant sterilumą ir mikrobinio užterštumo nebuvimą atliekant mikoplazmos tyrimus, gyvybingumas ir atsistatymas po atšildymo, ląstelių koncentracija ir bendras ląstelių skaičius buteliuke bei funkcinės savybės, susijusios su numatytu naudojimu. Kiekviena specifikacija turi būti moksliškai pagrįsta, tinkamai jautri ir pasiekiama taikant patvirtintus procesus.

Tyrimų įrašuose dokumentuojami kokybės kontrolės tyrimų rezultatai, įskaitant tyrimo metodo nuorodą ir versiją, mėginio identifikavimą ir aprašymą, informaciją apie reagentus ir standartus (partijos numeriai, paruošimo datos, galiojimo laikas), naudotą įrangą ir jos kalibravimo statusą, tyrimų atlikimo duomenis su pirminiais stebėjimais, skaičiavimais ir galutiniais rezultatais, analitiko parašą ir datą bei peržiūros ir (arba) patvirtinimo parašus. Specifikacijų neatitinkančius rezultatus (OOS) reikia ištirti pagal dokumentuotas procedūras, nustatyti pagrindinę priežastį, įvertinti poveikį produkto kokybei, imtis taisomųjų veiksmų ir priimti galutinį sprendimą. Išsami bandymų dokumentacija yra labai svarbi priimant sprendimus dėl partijos išleidimo į rinką ir atliekant reguliavimo institucijų patikrinimus. "Cytion" saugo išsamias visų ląstelių linijų specifikacijas ir bandymų įrašus, patvirtintus bandymų metodus ir griežtas OOS tyrimo procedūras, užtikrinančias produkto kokybę.

Įrangos dokumentacija

GMP ląstelių kultūrų auginimui naudojamai įrangai reikia išsamių dokumentų per visą jos gyvavimo ciklą. Įrangos kvalifikacija apima naudotojo reikalavimų specifikaciją (URS), apibrėžiančią numatytą paskirtį ir reikalaujamą veikimą, projekto kvalifikaciją (DQ), kuria patikrinama, ar projektas atitinka naudotojo reikalavimus, įrengimo kvalifikaciją (IQ), kuria dokumentuojamas teisingas įrengimas, eksploatavimo kvalifikaciją (OQ), kuria įrodoma, kad sistema veikia pagal nustatytus parametrus, ir veikimo kvalifikaciją (PQ), kuria patvirtinama, kad įranga veikia faktinėmis naudojimo sąlygomis. Kritinės svarbos įrangai, pavyzdžiui, biologinės saugos spintoms, inkubatoriams ir kriostovykloms, kvalifikacija yra būtina prieš pradedant naudoti GMP.

Nuolatinę įrangos dokumentaciją sudaro naudojimo žurnalai, kuriuose nurodoma kiekvieno naudojimo data, operatorius, paskirtis ir pastabos, kalibravimo įrašai, kuriuose nurodomos datos, naudojami standartai, rezultatai ir kito kalibravimo terminai, profilaktinės techninės priežiūros įrašai, kuriuose nurodomi suplanuoti veiksmai, atliktas darbas, pakeistos dalys ir kitas terminas, valymo žurnalai, kuriuose nurodoma, kada ir kaip buvo valoma įranga, ir nuokrypių ir (arba) gedimų ataskaitos, kuriose nurodomas tyrimas ir taisomieji veiksmai. Įrangos būsenos ženklinimas (kalibruota, naudojama, nenaudojama) suteikia greitą vizualinę informaciją. "Cytion" visa svarbi įranga yra kvalifikuota ir prižiūrima pagal išsamias dokumentacijos sistemas, užtikrinančias patikimą veikimą ir visišką įrangos naudojimo ląstelių kultūrų operacijose atsekamumą.

Mokymo dokumentacija

GMP veiklą vykdantis personalas turi būti kvalifikuotas pagal dokumentuotas mokymo programas. Mokymo dokumentuose turi būti užfiksuotas pradinis mokymas apie GGP principus ir taisykles, įmonės kokybės sistemas ir politiką, konkrečias paskirtų užduočių SOP, aseptinę techniką ir užterštumo kontrolę, įrangos naudojimą ir valymą. Mokymų baigimas dokumentuojamas nurodant mokymų datą, instruktoriaus tapatybę, dėstomą turinį, mokymo metodą (auditorija, praktinis demonstravimas, savarankiškas mokymasis) ir supratimo įvertinimą (testas raštu, praktinis demonstravimas, stebėjimas).

Nuolatinio mokymo reikalavimai apima kasmetinius GMP atnaujinamuosius mokymus, pakartotinį mokymą, kai iš esmės pasikeičia procedūros, mokymą apie naują įrangą ar procesus ir taisomąjį mokymą, kai iškyla veiklos problemų. Kompetencijos kvalifikacija apima ne tik mokymų baigimą, bet ir gebėjimų demonstravimą, paprastai atliekant praktinį vertinimą, pavyzdžiui, aseptinės technikos terpės užpildymą. Turi būti palaikomas mokymų aktualumas, o darbuotojams draudžiama atlikti užduotis, kurioms jie šiuo metu nėra apmokyti. Mokymo matricos susieja kiekvieną asmenį su jo kvalifikuotomis užduotimis ir greitai parodo, kas kokias operacijas gali atlikti. Bendrovėje "Cytion" išsamios mokymo programos ir griežta dokumentacija užtikrina, kad kiekvienas komandos narys turėtų reikiamą kvalifikaciją ir gebėtų atlikti jam priskirtas pareigas.

Nukrypimų valdymas ir tyrimai

Nukrypimus nuo nustatytų procedūrų ar specifikacijų reikia nedelsiant dokumentuoti ir ištirti. Nukrypimų ataskaitose fiksuojama, kas, kada ir kur įvyko, kas tai nustatė, kokių veiksmų buvo imtasi nedelsiant (pvz., galimai paveiktos medžiagos karantinas) ir preliminarus poveikio įvertinimas. Atliekant tyrimą nustatoma pagrindinė priežastis, naudojant struktūrines priemones (5 priežasčių, žuvies kaulo diagramos, FMEA), įvertinamas poveikis produkto kokybei ir kitoms partijoms, nustatomi taisomieji veiksmai, skirti neatidėliotinai problemai spręsti, nustatomi prevenciniai veiksmai, kad ji nepasikartotų, ir apibrėžiami veiksmingumo patikrinimai, siekiant patikrinti, ar veiksmai išsprendė problemą.

Nukrypimų klasifikacija (kritiniai, dideli, maži) lemia tyrimo išsamumą ir skubumą. Kritinius nukrypimus, turinčius įtakos produkto kokybei ar pacientų saugai, reikia nedelsiant nuodugniai ištirti dalyvaujant vyresniajai vadovybei. Nukrypimų tendencijos leidžia nustatyti sistemines problemas arba pasikartojančias problemas, kurioms spręsti reikia esminių korekcinių veiksmų. Tyrimo dokumentus sudaro nuokrypio ataskaita su išsamiu aprašymu, tyrimo ataskaita su pagrindinių priežasčių analize, CAPA planas su atsakomybe ir terminais, įgyvendinimo dokumentai ir veiksmingumo patikrinimo rezultatai. Pilnas tyrimo užbaigimas apima QA peržiūrą ir patvirtinimą. "Cytion" patikima nukrypimų valdymo sistema užtikrina greitą visų nukrypimų nustatymą, išsamų tyrimą ir veiksmingą sprendimą, taip skatinant nuolatinį ląstelių kultūrų operacijų tobulinimą.

Medžiagų atsekamumo sistemos

Visiškas medžiagų atsekamumas leidžia sekti nuo pradinių medžiagų per visus proceso etapus iki galutinio produkto ir atvirkštine tvarka - nuo produkto atgal iki šaltinio. Ląstelių linijų atveju atsekamumas prasideda nuo pirminių šaltinio dokumentų, tęsiasi per pervežimo istoriją ir bankininkystę ir tęsiasi iki paskirstymo klientams. Kiekvieną ląstelių banko buteliuką galima atsekti iki konkretaus išplėsto šaltinio buteliuko, išleidimo numerio, išplėtimo sąlygų ir datų, naudotų terpių ir reagentų partijų, dalyvavusio personalo ir įrangos bei kokybę patvirtinančių bandymų rezultatų. Tolimesnis atsekamumas leidžia sekti, kur buvo išplatintas kiekvienas buteliukas, ir informuoti klientus, jei po išleidimo aptinkama problemų.

Žaliavų ir eksploatacinių medžiagų atsekamumas apima informaciją apie tiekėją ir kvalifikacijos statusą, gamintojo partijos numerius, gavimo datą ir gavimo patikrinimo rezultatus, laikymo vietą ir sąlygas, galiojimo terminus ir pakartotinių bandymų datas, naudojimą konkrečiose partijose ir likusių atsargų statusą. Elektroninės sistemos labai palengvina atsekamumą, susiejant medžiagas su partijomis nuskaitant brūkšninius kodus arba įvedant duomenis rankiniu būdu. Tačiau, siekiant užtikrinti duomenų vientisumą ir patikimumą, sistemos turi būti patvirtintos. "Cytion" išsamios atsekamumo sistemos užtikrina išsamią dokumentaciją nuo šaltinio iki platinimo, todėl galima greitai ištirti kokybės problemas ir užtikrinti atitiktį teisės aktų reikalavimams bei klientų kokybės reikalavimams.

Elektroninės sistemos ir duomenų vientisumas

Elektroninės sistemos vis dažniau pakeičia popierinius dokumentus, nes jos suteikia privalumų paieškos, tendencijų analizės ir duomenų saugumo srityse. Tačiau GMP duomenims naudojamos elektroninės sistemos turi būti patvirtintos pagal 21 CFR 11 dalies (FDA) ir 11 priedo (ES GMP) reikalavimus. Patvirtinimas parodo, kad sistema atitinka paskirtį, duoda tikslius ir patikimus rezultatus, apima tinkamą prieigos kontrolę su unikaliais naudotojo ID, palaiko išsamias duomenų kūrimo ir keitimo audito sekas, apsaugo duomenis nuo praradimo naudojant atsargines kopijas ir atkūrimo po avarijos priemones ir užkerta kelią neteisėtai prieigai ar klastojimui.

Ląstelių kultūroje dažniausiai naudojamos elektroninės sistemos: laboratorinės informacijos valdymo sistemos (LIMS), skirtos bandymų duomenims ir specifikacijoms, elektroninių partijų įrašų (EBR) sistemos, skirtos gamybos dokumentacijai, aplinkos stebėsenos sistemos, skirtos švarių patalpų duomenims, įrangos valdymo sistemos, skirtos kalibravimui ir techninei priežiūrai, ir mokymo valdymo sistemos, skirtos kvalifikacijos įrašams. Duomenų vientisumo aspektai apima bendrų prisijungimo duomenų apsaugą, audito sekos užtikrinimą, kad būtų užfiksuotos pradinės vertės ir pakeitimai, elektroninių parašų, lygiaverčių ranka rašytiems, užtikrinimą ir duomenų išsaugojimą per visus reikalaujamus saugojimo laikotarpius. Bendrovėje "Cytion" visos GMP duomenims naudojamos elektroninės sistemos yra visapusiškai patvirtintos, o išsamios kontrolės priemonės užtikrina duomenų vientisumą ir atitiktį teisės aktų reikalavimams.

Dokumentų kontrolė ir saugojimas

Dokumentų kontrolė užtikrina, kad būtų naudojamos naujausios, patvirtintos procedūrų ir specifikacijų versijos, kartu užkertant kelią pasenusių dokumentų naudojimui. Dokumentų kontrolės sistemos apima unikalius dokumentų identifikatorius ir versijų numerius, patvirtinimo darbo eigą su paskirtais tikrintojais ir tvirtintojais, kontroliuojamą platinimą, kai stebima, kas turi kokias versijas, pakeistų versijų panaikinimą ir archyvavimą bei periodišką peržiūrą, kad būtų užtikrintas nuolatinis tikslumas ir aktualumas. Dokumentų pakeitimai turi būti oficialiai kontroliuojami, aprašant pakeitimą ir jo pagrindimą, įvertinant poveikį, atliekant atitinkamą peržiūrą ir patvirtinimą, nustatant įsigaliojimo datą ir informuojant apie tai susijusius darbuotojus.

Įrašų saugojimo reikalavimai skiriasi priklausomai nuo regiono ir produkto tipo, tačiau paprastai jie yra išsamūs. Klinikiniuose produktuose naudojamų ląstelių bankų saugojimo laikotarpiai paprastai trunka 5-30 metų po paskutinio produkto platinimo arba ilgiau. Saugomi įrašai turi išlikti įskaitomi ir prieinami visą saugojimo laikotarpį, o elektroninės laikmenos, kurios gali pasenti, turi būti sudėtingos. Norint išsaugoti popierinius įrašus, archyvavimo sistemoms reikia užtikrinti aplinkos kontrolę (temperatūra, drėgmė), elektroniniams įrašams - patvirtintą elektroninį archyvavimą ir saugias patalpas, neleidžiančias neleistinai prieiti prie jų ar juos prarasti. Atkūrimo po nelaimių planuose numatyta svarbiausių dokumentų apsauga. "Cytion" išsamios dokumentų kontrolės ir saugojimo sistemos užtikrina, kad visi GMP dokumentai būtų tinkamai kontroliuojami, prieinami ir saugomi visą reikalaujamą saugojimo laikotarpį, taip užtikrinant nuolatinę atitiktį teisės aktų reikalavimams ir klientų poreikius.