ヒト白血球抗原（HLA）システム――そしてそれを保有する細胞。

そのヒト白血球抗原（HLA）システム、別名「主要組織適合性複合体（MHC）」とも呼ばれるこの複合体は、第6染色体上に位置する遺伝子の複合体であり、免疫系の調節を担う細胞表面タンパク質をコードしている。 HLAシステムは、体が病気から身を守るための防御機構の中心的な役割を果たしており、免疫系が「自己」と「非自己」を区別するのを助けています。HLA遺伝子の変異は、1型糖尿病やセリアック病などの自己免疫疾患と関連していることが示されており、HLA複合体は臓器移植の適合性を決定する主要な要因となっています。

HLAシステムは、以下の2つのクラスに分類されます：HLAクラスI （HLA-A、-B、-C）およびクラスII (HLA-DR、-DP、-DQ)。HLA糖タンパク質は、外来抗原に対する防御に決定的な役割を果たし、個体の免疫学的同一性を制御している。 これは、20世紀初頭にポール・エールリッヒが提唱した遺伝的システムであり、「自己」と「非自己」——すなわち、自身の組織に対する寛容性と、外来の侵入者に対する能動的な免疫防御——の区別を担うものとされている。

Cytion社によるHLAタイピング済みの癌細胞

Cytionは、個々人の固有のHLA複合体を代表する多様なHLAハプロタイプを、医学および免疫学の研究機関に提供することを目指しています。これは、B-LCLやさまざまなヒト腫瘍細胞株を収集し、高解像度のNGSによるHLAタイピングを行うことで実現されています。 当社のコレクションには、さまざまな臓器由来のHLAタイピング済みがん細胞が幅広く含まれており、これらは潜在的な治療法の検証や交差反応の検出に利用されます。272種類のHLAタイピング済み細胞株がすぐに利用可能であるため、施設内での細胞HLAタイピング作業を省略することができます。

所在地と組織体制

HLA遺伝子複合体は、6番染色体の短腕の21.3位置にあり、3 Mbpにわたる領域を占めています。この複合体には、HLAクラスIおよびII分子や補体系の構成要素など、さまざまな細胞表面タンパク質をコードする遺伝子が含まれています。 HLA系は多型性が極めて高く、各HLA遺伝子には多くの対立遺伝子が存在するため、多様な抗原提示が可能となっている。

多態性

HLA遺伝子は多型性が極めて高く、つまり多くの対立遺伝子を持ち、それによって適応免疫系の微調整が可能となっています。この多様性は疾患防御に不可欠であり、血縁関係のない2人の個体がすべてのHLA遺伝子座において同一である確率は極めて低いです。 多型は臓器移植においても重要な要素であり、拒絶反応を防ぐためには、ドナーとレシピエントのHLA型を一致させることが不可欠です。

MHCとの関係

HLAシステムは、多くの動物に見られる主要組織適合性複合体（MHC）のヒト版である。MHC遺伝子は免疫応答に関与しており、HLAシステムはヒトにおけるMHC分子をコードしている。HLAシステムには、細胞内外からのペプチドを提示するHLAクラスIおよびII分子の両方をコードする遺伝子が含まれている。

機能

HLAクラスI分子は、HLA-A、HLA-B、HLA-Cの3つのHLA遺伝子によってコードされています。これらの分子は細胞内のペプチドを提示し、免疫系が感染細胞や異常細胞を識別して破壊できるようにします。HLAクラスI分子は、T細胞が異常細胞や感染細胞を認識して破壊する細胞性免疫において極めて重要な役割を果たしています。

ペプチドの提示

HLAクラスI分子は、プロテアソームで分解されたタンパク質から生成されたペプチドを提示する。生成されるペプチドの長さは通常8～10アミノ酸であるが、最近の研究では、より長いペプチド（11～14アミノ酸）もMHCクラスI分子上で提示されることが示されている。 MHCクラスIによって提示された外来抗原は、提示細胞を破壊する細胞傷害性Tリンパ球を引き寄せる。

免疫系における役割

HLAクラスI分子は、感染細胞や異常細胞を識別し、破壊する上で極めて重要な役割を果たしています。細胞がウイルスに感染すると、HLAクラスI分子は細胞表面にウイルスタンパク質の断片を提示し、これによりCD8+ T細胞が感染細胞を認識して排除できるようになります。このプロセスは、細胞内病原体や悪性腫瘍に対する生体の防御において不可欠です。

キラーT細胞

キラーT細胞は、別名CD8陽性 あるいは細胞傷害性T細胞とも呼ばれるこれらの細胞は、外来抗原を提示している細胞を認識し、破壊するTリンパ球である。これらの細胞は細胞性免疫において極めて重要であり、感染症に対する防御において重要な役割を果たしている。HLAクラスI分子は、キラーT細胞を活性化し、感染細胞や異常細胞を破壊するよう誘導する上で中心的な役割を果たしている。

機能

HLAクラスII分子は、細胞外由来のペプチドを提示し、これにより免疫系が細胞外の病原体を認識して反応できるようになります。クラスII分子はヘルパーT細胞の増殖を促進し、それがB細胞による抗体産生を促します。

ペプチドの提示

HLAクラスII分子は、細胞外からの抗原をTリンパ球に提示する。これらの抗原はヘルパーT細胞の増殖を刺激し、それによって抗体産生B細胞が、その抗原に特異的な抗体を産生するよう誘導される。制御性T細胞は、自己抗原に対する免疫応答を抑制する。

免疫系における役割

HLAクラスII分子は、細胞外病原体の同定とそれに対する反応において極めて重要な役割を果たしています。クラスII分子は、Tヘルパー細胞に抗原を提示することで、B細胞による抗体産生を促進し、その結果、細胞外病原体が不活化されます。このプロセスは、生体の体液性防御にとって不可欠です。

Tヘルパー細胞

Tヘルパー細胞（CD4陽性 T細胞は、HLAクラスII分子によって提示される抗原を認識するTリンパ球である。これらの細胞は、細胞外の病原体を中和するB細胞による抗体産生を刺激する上で極めて重要な役割を果たしている。HLAクラスII分子は、Tヘルパー細胞の活性化や体液性免疫応答の調整において中心的な役割を担っている。

機能

HLAクラスIII分子は、外来の侵入者を排除する役割を担う自然免疫の一翼である補体系の構成要素を産生する遺伝子によってコードされている。補体系は、細菌やウイルスを死滅させるために協調して作用するタンパク質群から成り、侵入した微生物の細胞膜に穴を開ける膜攻撃複合体を形成する。

病気に対する防御における役割

HLAクラスIII分子は、疾患に対する防御に不可欠であり、補体系の活性化において極めて重要な役割を果たしています。補体系は、感染症に対する生体の防御に不可欠であり、細菌やウイルスを破壊します。HLAクラスIII遺伝子は、補体系を構成するタンパク質をコードしており、正常な免疫機能に不可欠です。

臓器移植における拒絶反応との関連

HLAクラスIII分子も、臓器移植における拒絶反応に関与している。クラスIおよびクラスII分子に加え、クラスIII分子も移植組織に対する免疫反応に関与している。クラスIII遺伝子によってコードされるタンパク質は、移植拒絶につながる可能性のある炎症反応に関与している。

その他の機能

HLAクラスIII分子は、アポトーシス（プログラムされた細胞死）や免疫応答の調節など、他の生物学的プロセスとも関連していることが示唆されています。研究によると、特定のクラスIII対立遺伝子は、アルツハイマー病やさまざまな自己免疫疾患など、特定の疾患の発症リスク上昇と関連している可能性があることが示唆されています。

HLAと自己免疫疾患との関係

HLA分子は遺伝するものであり、特定のHLA型は自己免疫疾患と関連しています。 特定のHLA抗原を持つ人は、1型糖尿病、強直性脊椎炎、関節リウマチ、セリアック病、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、封入体筋炎、シェーグレン症候群、ナルコレプシーなどの自己免疫疾患を発症するリスクが高くなります。

相対リスク

HLAの異なる対立遺伝子には、それぞれ異なる自己免疫疾患が関連しており、相対リスクはHLAの型によって異なります。そのHLA-B27 この対立遺伝子は、強直性脊椎炎、反応性関節炎、および急性前部ぶどう膜炎のリスクを高める。このHLA-DR2 この対立遺伝子は、全身性エリテマトーデスの発症リスク上昇と関連している。このHLA-DR3 この対立遺伝子は、自己免疫性肝炎、原発性シェーグレン症候群、および1型糖尿病のリスク上昇と関連している。

診断と治療におけるHLAタイピング

HLAタイピングは、自己免疫疾患の診断および治療における手段として用いられています。セリアック病や1型糖尿病においては、HLAタイピングによって診断の確実性が大幅に向上しました。 セリアック病においては、HLAタイピングは、時に不可逆的な症状が現れる前に、リスクのある一親等親族とリスクのない一親等親族を区別するための唯一の効果的な手段である。

HLAとがん

HLAを介した疾患も、がんの促進に関与している。グルテン感受性腸症は、腸症関連T細胞リンパ腫の有病率の上昇と関連しており、またDR3-DQ2のホモ接合体 は最もリスクの高いグループに属しており、グルテン感受性腸症関連T細胞リンパ腫の症例の80％近くがこの背景で発生している。

HLAタイピングの重要性

HLAタイピングとは、個人のHLA抗原を特定するための臨床検査です。臓器移植におけるドナーとレシピエントの適合判定、特定の疾患のリスク予測、および自己免疫疾患の治療法の選択に不可欠なものです。

テクニック

HLAタイピングの手法には、抗体を用いて細胞表面のHLA抗原を検出する血清学的手法から、PCRを用いてHLA遺伝子を増幅し分析する分子生物学的手法まで多岐にわたる。PCRを用いた手法は、その高い分解能と希少な対立遺伝子を検出できる点から、ますます好まれるようになっている。

制限事項

その重要性にもかかわらず、HLAタイピングには限界があります。HLAシステムは多型性が極めて高く――各HLA遺伝子には多くの対立遺伝子が存在するため――移植における完全な適合を見つけることは困難です。また、HLAタイピングは費用がかかり、時間もかかる上、希少な対立遺伝子や新規の対立遺伝子については、結果の解釈が難しくなる場合があります。

最新動向

最近の進展により、HLAタイピングの実施と結果の解釈が容易になった。次世代シーケンシング（NGS） 1回の実行で大量のDNAをシーケンシングできるため、より完全かつ正確なHLAタイピングが可能となります。この技術こそが、本データベースの全データにおいてCytion社が高解像度のタイピングを実現している基盤となっています。また、HLAタイピング解析用のソフトウェアが改良されたことで、希少対立遺伝子に関連する課題の克服にも寄与しています。