1. Système d'antigène leucocytaire humain (HLA)

Le système HLA (human leukocyte antigen), également connu sous le nom de complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), est un ensemble de gènes situés sur le chromosome 6 chez l'homme qui codent pour des protéines de surface cellulaire responsables de la régulation du système immunitaire. Le système HLA est un élément crucial de la défense de l'organisme contre les maladies, car il permet de distinguer les cellules du soi de celles du non-soi. Des mutations dans les gènes HLA ont été associées à diverses maladies auto-immunes, dont le diabète de type 1 et la maladie cœliaque. Le complexe de gènes HLA est également responsable du rejet des greffes d'organes, ce qui fait du typage HLA un outil essentiel dans la transplantation.

En général, le système HLA est divisé en deux classes : HLA de classe I (HLA -A, -B-, -C) et HLA de classe II (HLA-DR, -DP, -DQ). Les glycoprotéines HLA contribuent de manière décisive à la défense contre les antigènes étrangers (infections) et contrôlent l'identité immunologique d'un individu donné. En effet, c'est le système génétique qui, dès le début du XXe siècle, a été postulé par Paul Ehrlich comme étant responsable de la différenciation entre le "soi" et le "non-soi" ou, en d'autres termes, entre la tolérance (envers ses propres tissus/organes) et la défense immunitaire active (contre les envahisseurs étrangers). Aujourd'hui, nous savons que les antigènes HLA dirigent l'interaction sophistiquée entre les lymphocytes B et T au cours de la défense spécifique du système immunitaire dit acquis.

Cellules cancéreuses typées HLA

CLS vise à fournir divers haplotypes HLA aux organismes de recherche médicale et immunologique, représentant le complexe HLA unique d'un individu. Pour ce faire, nous collectons des cellules B-LCL et diverses lignées cellulaires tumorales humaines et procédons à un typage HLA par NGS à haute résolution.

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1. Système d'antigènes leucocytaires humains (HLA)
2. Complexe de gènes HLA
3. Molécules HLA de classe I
4. Molécules HLA de classe II
5. Molécules HLA de classe III
6. HLA et maladies auto-immunes
7. Le typage HLA
8. Conclusion

2. Complexe de gènes HLA

2.1. Localisation et structure

Le complexe de gènes HLA est situé sur le bras court du chromosome 6, en position 21.3, et s'étend sur 3 Mbp. Le complexe comprend des gènes qui codent pour diverses protéines de la surface cellulaire, notamment les molécules HLA de classe I et II et les composants du système du complément. Le système HLA est très polymorphe, avec de nombreux allèles pour chaque gène HLA, ce qui permet une grande diversité de présentations d'antigènes.

2.2. Le polymorphisme

Les gènes HLA sont très polymorphes, c'est-à-dire qu'ils possèdent de nombreux allèles qui permettent un réglage fin du système immunitaire adaptatif. Cette diversité est essentielle à la défense contre les maladies, car la probabilité que deux individus non apparentés aient des molécules HLA identiques sur tous les loci est extrêmement faible. Le polymorphisme est également un facteur clé dans la transplantation d'organes, car l'appariement des donneurs et des receveurs en fonction des types HLA est crucial pour prévenir le rejet de la greffe.

2.3. Relation avec le CMH

Le système HLA est également connu comme la version humaine du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) que l'on trouve chez de nombreux animaux. Les gènes du CMH sont impliqués dans la réponse immunitaire et le système HLA code les molécules du CMH chez l'homme. Le système HLA comprend des gènes qui codent pour les molécules HLA de classe I et II, présentant des peptides provenant de l'intérieur et de l'extérieur de la cellule.

3. Molécules HLA de classe I

3.1. Fonction

Les molécules HLA de classe I sont un groupe de trois gènes HLA : HLA-A, HLA-B et HLA-C. Ces molécules présentent des peptides à l'intérieur de la cellule, ce qui permet au système immunitaire d'identifier et de détruire les cellules infectées ou anormales. Les molécules HLA de classe I sont essentielles pour l'immunité à médiation cellulaire, qui implique que les lymphocytes T reconnaissent et détruisent les cellules anormales ou infectées.

3.2. Présentation de peptides

Les molécules HLA de classe I présentent des peptides produits à partir de protéines dégradées par les protéasomes. Les peptides qui en résultent sont généralement de petits polymères, d'une longueur d'environ 8 à 10 acides aminés, bien que des recherches récentes aient montré que des peptides plus longs (11 à 14 acides aminés) peuvent également être présentés sur les molécules du CMH I. Les antigènes étrangers présentés par les molécules du CMH de classe I attirent les lymphocytes T appelés cellules T tueuses, qui détruisent les cellules.

3.3. Rôle dans le système immunitaire

Les molécules HLA de classe I jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire en identifiant et en détruisant les cellules infectées ou anormales. Lorsqu'une cellule est infectée par un virus, par exemple, les molécules HLA de classe I amènent des fragments du virus à la surface de la cellule, ce qui permet aux lymphocytes T tueurs de reconnaître et de détruire la cellule infectée. Ce processus est vital pour la défense de l'organisme contre les maladies infectieuses.

3.4. Les lymphocytes T tueurs

Les lymphocytes T tueurs, également appelés lymphocytes T CD8 positifs ou cytotoxiques, sont des lymphocytes T qui reconnaissent et détruisent les cellules présentant des antigènes étrangers. Ces cellules sont essentielles à l'immunité à médiation cellulaire et jouent un rôle vital dans la défense de l'organisme contre les maladies infectieuses. Les molécules HLA de classe I jouent un rôle crucial dans l'activation des lymphocytes T tueurs et dans leur orientation vers la destruction des cellules infectées ou anormales.

4. Molécules HLA de classe II

4.1. Fonction

Les molécules HLA de classe II sont un groupe de gènes HLA qui présentent des peptides provenant de l'extérieur de la cellule, permettant au système immunitaire de reconnaître et de détruire les agents pathogènes extracellulaires. Les molécules HLA de classe II sont responsables de la stimulation de la multiplication des cellules T auxiliaires, qui à leur tour stimulent la production d'anticorps par les cellules B.

4.2. Présentation des peptides

Les molécules HLA de classe II présentent aux lymphocytes T des antigènes provenant de l'extérieur de la cellule. Ces antigènes stimulent la multiplication des cellules T auxiliaires, qui stimulent ensuite les cellules B productrices d'anticorps pour produire des anticorps contre cet antigène spécifique. Les cellules T régulatrices suppriment les auto-antigènes.

4.3. Rôle dans le système immunitaire

Les molécules HLA de classe II jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire en identifiant et en détruisant les agents pathogènes extracellulaires. En présentant des antigènes aux cellules T auxiliaires, les molécules HLA de classe II stimulent la production d'anticorps par les cellules B, qui peuvent reconnaître et détruire les agents pathogènes extracellulaires. Ce processus est vital pour la défense de l'organisme contre les maladies infectieuses.

4.4. Cellules T auxiliaires

Les cellules T auxiliaires, appelées cellules T CD4 positives, sont des lymphocytes T qui reconnaissent les antigènes présentés par les molécules HLA de classe II. Ces cellules sont essentielles pour stimuler la production d'anticorps par les cellules B, qui peuvent identifier et détruire les agents pathogènes extracellulaires. Les molécules HLA de classe II jouent un rôle essentiel dans l'activation des cellules T auxiliaires et dans leur production d'anticorps.

5. Molécules HLA de classe III

5.1. Fonction

Les molécules HLA de classe III sont un groupe de gènes HLA qui codent pour des composants du système du complément, une partie du système immunitaire qui aide à détruire les envahisseurs étrangers. Le système du complément consiste en un groupe de protéines qui travaillent ensemble pour tuer les bactéries et les virus en formant un complexe d'attaque membranaire qui perfore la membrane cellulaire du microbe envahisseur.

5.2. Rôle dans la défense contre les maladies

Les molécules HLA de classe III sont essentielles à la défense contre les maladies, car elles jouent un rôle crucial dans l'activation du système du complément. Le système du complément fait partie intégrante de la protection de l'organisme contre les maladies infectieuses et détruit les bactéries et les virus. Les molécules HLA de classe III sont responsables du codage des protéines qui composent le système du complément et sont donc essentielles à son bon fonctionnement.

5.3. Relation avec le rejet des greffes d'organes

Les molécules HLA de classe III sont également impliquées dans le rejet des greffes d'organes. Outre les molécules HLA de classe I et II, les molécules HLA de classe III jouent un rôle dans la réponse immunitaire aux tissus transplantés. Les protéines codées par les gènes HLA de classe III sont impliquées dans la réponse inflammatoire qui peut conduire au rejet de la greffe.

5.4. Autres fonctions

Les molécules HLA de classe III ont également été associées à d'autres processus biologiques, tels que l'apoptose (mort cellulaire programmée) et la régulation de la réponse immunitaire. Certaines recherches ont suggéré que des allèles HLA de classe III spécifiques pourraient être associés à un risque accru de développer certaines maladies, telles que la maladie d'Alzheimer et les troubles auto-immuns.

6. HLA et maladies auto-immunes

6.1. Relation entre HLA et maladies auto-immunes

Les molécules HLA sont héréditaires et certains types HLA sont liés à des troubles auto-immuns et à d'autres maladies. Les personnes possédant des antigènes HLA spécifiques sont plus susceptibles de développer certaines maladies auto-immunes, telles que le diabète de type I, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie cœliaque, le lupus érythémateux disséminé, la myasthénie grave, la myosite à corps inclus, le syndrome de Sjögren et la narcolepsie.

6.2. Risque relatif de développer des maladies auto-immunes

Différents allèles HLA sont associés à d'autres maladies auto-immunes, et le risque relatif de développer ces maladies varie en fonction du type HLA. Par exemple, l'allèle HLA-B27 augmente le risque de développer une spondylarthrite ankylosante, une arthrite réactive et une uvéite antérieure aiguë. L'allèle HLA-DR2 est associé à un risque accru de développer un lupus érythémateux disséminé. L'allèle HLA-DR3 est associé à un risque accru de développer une hépatite auto-immune, un syndrome de Sjögren primaire et un diabète de type I.

6.3. Le typage HLA dans le diagnostic et le traitement

Le typage HLA est utilisé comme outil de diagnostic et de traitement des maladies auto-immunes. Par exemple, le typage HLA a permis d'améliorer le diagnostic de la maladie cœliaque et du diabète de type I. Dans le cas de la maladie cœliaque, le typage HLA est le seul moyen efficace de discriminer les parents de premier degré qui sont à risque

dans le cas de la maladie cœliaque, le typage HLA est le seul moyen efficace de distinguer les parents de premier degré à risque de ceux qui ne le sont pas avant l'apparition de symptômes parfois irréversibles.

6.4. HLA et cancer

Les maladies à médiation HLA sont également impliquées dans la promotion du cancer. L'entéropathie sensible au gluten, par exemple, est associée à une prévalence accrue du lymphome à cellules T associé à l'entéropathie, et les homozygotes DR3-DQ2 font partie du groupe à risque le plus élevé, avec près de 80 % des cas de lymphome à cellules T associé à l'entéropathie sensible au gluten. Les cellules anormales pourraient être ciblées pour l'apoptose, dont on pense qu'elle est à l'origine de nombreux cancers avant le diagnostic.

7. Typage HLA

7.1. Importance du typage HLA

Le typage HLA est un test de laboratoire qui détermine les antigènes HLA d'une personne. Le typage HLA est essentiel pour plusieurs raisons, telles que l'appariement des donneurs et des receveurs pour la transplantation d'organes, la prédiction du risque de développer certaines maladies et la détermination du meilleur traitement pour certaines maladies auto-immunes.

7.2. Techniques de typage HLA

Il existe plusieurs techniques de typage HLA, notamment les méthodes sérologiques, qui utilisent des anticorps pour détecter les antigènes HLA à la surface des cellules, et les méthodes moléculaires, qui utilisent la PCR (réaction en chaîne de la polymérase) pour amplifier les gènes HLA à des fins d'analyse. Les méthodes basées sur la PCR sont de plus en plus utilisées pour le typage HLA en raison de leur résolution plus élevée et de leur capacité à détecter des allèles rares.

7.3. Limites du typage HLA

Malgré son importance, le typage HLA présente certaines limites. Le système HLA est très polymorphe, ce qui signifie qu'il existe de nombreux allèles pour chaque gène HLA, ce qui rend difficile l'identification d'un donneur parfaitement compatible pour la transplantation. En outre, le typage HLA peut être coûteux et prendre du temps, et l'interprétation des résultats peut être difficile, en particulier pour les allèles HLA rares ou nouveaux.

7.4. Nouveaux développements dans le typage HLA

Les nouveaux développements en matière de typage HLA facilitent la réalisation et l'interprétation des résultats du typage HLA. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) est une technique qui permet de séquencer de grandes quantités d'ADN en une seule fois, ce qui permet d'obtenir des résultats de typage HLA plus complets et plus précis. Parmi les autres progrès, citons l'amélioration des logiciels d'analyse du typage HLA, qui peut aider à surmonter certains des défis associés à l'interprétation des résultats du typage HLA.

8. Conclusion

Le système HLA (human leukocyte antigen) est un complexe de gènes sur le chromosome 6 qui codent pour des protéines de surface cellulaire responsables de la régulation du système immunitaire. Le système HLA joue un rôle crucial dans la défense contre les maladies, car il présente des antigènes aux lymphocytes T, qui jouent un rôle essentiel dans la réponse immunitaire aux envahisseurs étrangers.

Les gènes HLA sont très polymorphes, ce qui signifie que chaque gène possède de nombreux allèles différents, ce qui permet un réglage fin de la réponse immunitaire adaptative. Des mutations dans les gènes HLA ont été associées à des maladies auto-immunes, telles que le diabète de type I et la maladie cœliaque, et sont également impliquées dans le rejet de greffes.

Outre leur rôle dans la réponse immunitaire, les antigènes HLA ont également été associés à d'autres processus biologiques, tels que la sélection des partenaires et la perception de l'odeur des autres personnes.

Le typage HLA est un test de laboratoire important qui permet de déterminer les antigènes HLA d'une personne, ce qui est crucial pour l'appariement des donneurs et des receveurs en vue d'une transplantation d'organe, pour prédire le risque de développer certaines maladies et pour choisir le meilleur traitement pour certaines maladies auto-immunes.

Le système HLA est un élément essentiel du système immunitaire humain. La compréhension de sa fonction et de son rôle dans la défense contre les maladies est essentielle pour développer de nouveaux traitements et de nouvelles thérapies pour diverses maladies.