Células madre mesenquimales humanas (CMMH)

Las células madremesenquimales (CMM) son células estromales caracterizadas por su autorrenovación y su notable capacidad para diferenciarse en varios tipos celulares. Esto las convierte en una valiosa herramienta para la medicina regenerativa, el ensayo de fármacos y la investigación de enfermedades. Suelen obtenerse de diversos tejidos como el cordón umbilical, la médula ósea y el tejido adiposo. Sin embargo, también se han encontrado nuevas fuentes como la sangre menstrual y el endometrio. Estas fuentes se ven favorecidas por su accesibilidad y potenciales aplicaciones clínicas [1]

Este artículo arrojará luz sobre las características generales, los tipos y las aplicaciones potenciales de las células madre mesenquimales en la investigación. Principalmente, se discutirá:

1. Atributos generales de las células madre mesenquimales
2. Información sobre el cultivo de células madre mesenquimales
3. Diferentes tipos de células madre mesenquimales y sus características más destacadas
4. Aplicaciones de las células madre mesenquimales en la investigación

1. Atributos generales de las células madre mesenquimales

En esta sección se analizarán las propiedades generales de las células madre mesenquimales, entre las que se incluyen:

Multipotencia
Las CMM son células madre multipotentes. Tienen la capacidad de diferenciarse en múltiples tipos celulares, lo que las convierte en una valiosa herramienta de investigación para la medicina regenerativa.
Autorrenovación
Al igual que otras células madre, las células madre mesenquimales tienen capacidad de autorrenovación, por lo que mantienen una fuente estable de células madre durante un periodo prolongado.
Potencial inmunomodulador
Las CMM ejercen un efecto inmunomodulador, por lo que se utilizan en el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes.
Inmunogenicidad
Por lo general, las CMM poseen bajos niveles de inmunogenicidad, lo que reduce el riesgo de rechazo inmunitario en el trasplante. Sin embargo, puede variar de un tipo a otro.
Disponibilidad y accesibilidad
Las CMM pueden aislarse de diversos tejidos, como la médula ósea, el tejido adiposo y el tejido del cordón umbilical, lo que facilita su disponibilidad para la investigación y las aplicaciones terapéuticas.

2. Información sobre el cultivo de células madre mesenquimales

Para gestionar y manejar eficazmente los cultivos de células madre mesenquimales, es imprescindible tener un conocimiento exhaustivo de la siguiente información sobre el cultivo de células MSC. Estos conocimientos no sólo facilitarán su trabajo, sino que acelerarán el avance de sus investigaciones.

Puntos clave para el cultivo de células madre mesenquimales

Tiempo de duplicación:	El tiempo de duplicación de la población varía entre los distintos tipos de CMM. Puede oscilar entre 15,8 y 41,9 horas [2].
Adherentes o en suspensión:	Las células madre mesenquimales son adherentes.
Densidad de siembra:	La densidad de siembra celular recomendada para las MSC se mantiene entre 1 y 3 x¹⁰⁴ ^células/cm2. Para la siembra, las células se enjuagan con 1 x PBS (tampón fosfato salino) y se incuban con accutasa (solución de pasaje) durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente. Tras el desprendimiento celular, se añade medio y se centrifugan las células. A continuación, se resuspende cuidadosamente el sedimento celular y se dispensan las células en un nuevo matraz de cultivo que contiene medio de cultivo fresco.
Medio de cultivo:	Para el cultivo de células madre mesenquimales se utiliza un medio MEM alfa que contiene 0,1 ng/ml de bFGF (factor básico de crecimiento de fibroblastos), 2,0 mM de glutamina estable, ribonucleósidos, desoxirribonucleósidos, 1,0 mM de piruvato sódico y 2,2 g/L de NaHCO3. Los medios deben sustituirse cada 2 o 3 días.
Condiciones de crecimiento:	Los cultivos de células madre mesenquimales se mantienen en una incubadora humidificada a 37ºC de temperatura y 5% de CO2.
Conservación:	Las células madre mesenquimales pueden almacenarse a largo plazo en la fase de vapor de nitrógeno líquido o a una temperatura inferior a -150 °C.
Proceso y medio de congelación:	Los medios de congelación CM-1 o CM-ACF se utilizan para almacenar células madre mesenquimales. Generalmente se adapta un proceso de congelación lento, que sólo permite un descenso de la temperatura de 1 °C por minuto. Esto protege la viabilidad de la célula.
Proceso de descongelación:	Las MSC congeladas se sumergen ligeramente en un baño de agua preajustado a 37 °C durante aproximadamente 60 segundos. A continuación, se añade medio de cultivo fresco, se resuspenden las células y se centrifugan. Este paso elimina los componentes del medio de congelación de las células. El sedimento celular obtenido se añade al medio de cultivo y las células se dispensan en nuevos matraces para su cultivo.
Nivel de bioseguridad:	Se requiere un laboratorio de bioseguridad uno para manipular y mantener cultivos de células madre mesenquimales.

3. Diferentes tipos de células madre mesenquimales y sus características más destacadas

Existen muchos tipos de células madre mesenquimales según su origen. En esta sección del artículo se analizan tres tipos principales de CMM.

3.1 Células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo

Las células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo (AD-MSC) son un tipo de células madre mesenquimales extraídas del tejido adiposo o graso.
Están presentes en abundancia en el tejido adiposo, y el procedimiento de extracción es relativamente fácil mediante un procedimiento mínimamente invasivo denominado liposucción.
Es menos probable que provoquen una respuesta inmunitaria en caso de trasplante alogénico.
Estas células presentan un gran potencial adipogénico, lo que significa que tienen una gran tendencia a diferenciarse en adipocitos (células adiposas) en comparación con otros tipos de células madre mesenquimales.

Células de tejido adiposo mesenquimal humano (HMSC.AD) a 10 aumentos en medio de cultivo celular MSC-2, y medio de diferenciación adipogénica teñido con Oil-Red-O, destacando los triglicéridos como marcador de adipocitos.

3.2 Células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea

Las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (BM-MSC) se extraen de la médula ósea, normalmente de la cadera y el fémur. Estas células no hematopoyéticas fueron descubiertas en 1970 por A.J. Friedenstein.
El procedimiento de extracción de las BM-MSC es doloroso y más invasivo, por ejemplo, la aspiración de la médula ósea.
El trasplante de células madre mesenquimales de médula ósea requiere una estrecha compatibilidad con el receptor para reducir el riesgo de rechazo inmunológico.
Las BM-MSC poseen potencial osteogénico. Tienen una mayor inclinación a diferenciarse en osteocitos, las células óseas.

A 40 aumentos, células en proceso de diferenciación osteogénica teñidas con Alizarin-Red-S para visualizar los depósitos de calcio, y al mismo aumento, células en proceso de diferenciación adipogénica teñidas con Oil-Red-O.

3.3 Células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical

Las células madre derivadas del cordón umbilical (UC-MSC) se obtienen a partir del tejido del cordón umbilical.
El tejido del cordón umbilical es fácilmente accesible para la extracción de células madre después del parto.
Al igual que las CMM-BM, las células madre del cordón umbilical también requieren una compatibilidad HLA receptor-donante para el trasplante con el fin de evitar cualquier respuesta inmunitaria.
Presentan una mayor tendencia a la diferenciación neuronal y, por tanto, son valiosas herramientas de investigación neurológica.

4. Aplicaciones de las células madre mesenquimales en investigación

Las células madre mesenquimales (MSC) se emplean ampliamente en la investigación biomédica debido a su importante potencial terapéutico. En esta sección se mencionan algunas aplicaciones prometedoras de distintos tipos de CMM.

Investigación en medicina regenerativa: Las células madre mesenquimales son células multipotentes; tienen el potencial de diferenciarse en varios tipos celulares como cartílago, hueso, músculo y células adiposas. Por ello, se administran como medicina regenerativa para reparar y sustituir tejidos lesionados o dañados. Las aplicaciones regenerativas de las CMM se observan principalmente en lesiones cutáneas, óseas y musculoesqueléticas. Por ejemplo, un estudio realizado por Helena Debiazi Zomer y sus colaboradores en 2020 descubrió que las células madre mesenquimales derivadas de tejidos adiposos (AD-MSCs) son capaces de acelerar la cicatrización de heridas cutáneas en modelos de ratón. Estimulan la angiogénesis y la remodelación de la matriz extracelular para promover una cicatriz de mejor calidad parecida a la piel sana normal que la del grupo de control [3]. Las investigaciones también han observado las propiedades reparadoras de defectos óseos de las células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical. Ejercen efectos reparadores promoviendo la angiogénesis, la osteoclastogénesis y la movilización de las CMM del huésped o diferenciándose en células similares a los osteoblastos [4].
Enfermedades/trastornos del sistema inmunitario: Las células madre mesenquimales ejercen efectos inmunomoduladores. Tienden a regular las respuestas inmunitarias y a reducir la inflamación. Por ello, se emplean para tratar enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, etc. En un estudio se exploró el efecto inmunomodulador de las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea sobre las células T de sangre periférica extraídas de pacientes con artritis reumatoide. Las células BM-MSC ejercen un efecto inhibidor sobre las células T y suprimen las citoquinas implicadas en la fisiopatología de la artritis reumatoide [5].
Investigación neurológica y cardiovascular: Las CMM encierran un importante potencial para aplicaciones de investigación neurológica y cardiovascular. Se utilizan para tratar varios trastornos neurodegenerativos, como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Además, se emplean en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, ya que reparan los tejidos cardíacos dañados o lesionados tras eventos cardíacos. Además, las CMM también promueven la angiogénesis, por lo que son valiosas en la investigación cardiovascular. Un estudio de este tipo exploró el potencial terapéutico de las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo y médula ósea en un modelo de infarto agudo de miocardio (IM). El estudio descubrió que ambas fuentes son igualmente beneficiosas para regenerar los tejidos cardíacos y reducir la fibrosis [6]. Curiosamente, una investigación realizada en 2022 descubrió que las células madre mesenquimales humanas derivadas del cordón umbilical (CMM-UH) ejercen efectos neuroprotectores en modelos de ratón con enfermedad de Parkinson a través de la regulación de los microorganismos intestinales. El modelo de ratón mostró una mejora de la función locomotora tras el trasplante intranasal de CMM-UC [7].

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Referencias

Ding, D.C., W.C. Shyu y S.Z. Lin, Células madre mesenquimales. Cell Transplant, 2011. 20(1): p. 5-14.
Zhan, X.-S., et al., Estudio comparativo de las características biológicas y los perfiles del transcriptoma de las células madre mesenquimales de diferentes tejidos caninos. Revista internacional de ciencias moleculares, 2019. 20(6): p. 1485.
Zomer, H.D., et al., Las células estromales mesenquimales de tejidos dérmicos y adiposos inducen la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo pro-reparación y mejoran la cicatrización de las heridas cutáneas. Cytotherapy, 2020. 22(5): p. 247-260.
Kosinski, M., et al., Bone defect repair using a bone substitute supported by mesenchymal stem cells derived from the umbilical cord. Stem Cells International, 2020. 2020.
Pedrosa, M., et al., Immunomodulatory effect of human bone marrow-derived mesenchymal stromal/stem cells on peripheral blood T cells from rheumatoid arthritis patients. Revista de ingeniería de tejidos y medicina regenerativa, 2020. 14(1): p. 16-28.
Omar, A.M., et al., Estudio comparativo del potencial terapéutico de las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo y médula ósea en el modelo de infarto agudo de miocardio. Oman Med J, 2019. 34(6): p. 534-543.
Sun, Z., et al., Las células madre mesenquimales del cordón umbilical humano mejoran la función locomotora en el modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson a través de la regulación de los microorganismos intestinales. Fronteras en Biología Celular y del Desarrollo, 2022. 9: p. 808905.