Wilms8 rakud

Wilms8 rakuliin on saadud Wilmsi primaarsest Wilmsi kasvajast, mis pärineb WT1 mutatsiooniga pediaatrilisest patsiendist. Seda rakuliini iseloomustab homosügootne nonsense-mutatsioon WT1 geenis (c.1168 C>T, p.R390X), mis põhjustab WT1 funktsiooni täieliku kadumise. WT1 on neerude normaalseks arenguks hädavajalik ja selle inaktiveerimine on levinud Wilmsi kasvaja teatud agressiivsete alatüüpide puhul, eriti nende puhul, millel on mesenhüümiline diferentseerumine. Wilms8 on seega väärtuslik mudel WT1 kaotuse mõju uurimiseks kasvajate tekkimisele, eriti selliste Wilmsi kasvajate puhul, mis tekivad tugeva stromaalse komponendiga.

Lisaks WT1 mutatsioonile on Wilms8 rakkudes mutatsioon CTNNB1 geenis (p.S45A), mis kodeerib β-kateniini, mis on Wnt-signaaltee peamine regulaator. Mutatsioon seriini 45 juures häirib normaalset fosforüleerimisprotsessi, mis viib β-kateniini lagunemiseni, põhjustades selle stabiliseerumist ja akumuleerumist tuumas. Selle tulemuseks on Wnt-signalisatsiooni konstitutiivne aktiveerimine, mis juhib rakkude proliferatsiooni ja aitab kaasa Wilms8 rakuliini onkogeensetele omadustele. WT1 kaotuse ja Wnt-signalisatsiooni hälbimise vastastikune mõju Wilms8-s muudab selle oluliseks mudeliks, et mõista nende radade aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme Wilmsi kasvajate bioloogias.

Wilms8 rakkudel on mesenhüümiline fenotüüp, mida iseloomustab vimentiini ekspressioon ja epiteeli markerite, näiteks tsütokeratiini puudumine. See on kooskõlas algses kasvajas täheldatud stromaalse diferentseerumisega. Need rakud näitavad piiratud võimet edasiseks mesenhüümiliseks diferentseerumiseks, nagu näiteks lihasarnaste rakkude moodustamine spetsiifilistes tingimustes. Wilms8 proteoomilised analüüsid on näidanud mitmete retseptori türosiini kinaaside (RTK), sealhulgas PDGFRβ ja AXL aktiveerimist, mis on seotud selliste oluliste protsessidega nagu rakkude ellujäämine, migratsioon ja proliferatsioon. Wilms8 rakkude agressiivsetele omadustele aitab lisaks kaasa allavoolu signaaliradade, eelkõige MAPK ja PI3K/AKT radade aktiveerimine.

Kokkuvõttes on Wilms8 rakuliin oluline vahend Wilmsi tuumori molekulaarse aluse uurimiseks, mis on tingitud WT1 kaotusest ja Wnt-signalisatsiooni kõrvalekaldumisest. Selle geneetilised ja fenotüüpilised omadused teevad sellest tugeva platvormi nende kriitiliste radade vahelise koostoime uurimiseks ja võimalike terapeutiliste sihtmärkide tuvastamiseks Wilmsi kasvajate puhul, millel on stromaalne komponent.