Inimese leukotsüütide antigeenide süsteem — ja seda kandvad rakud.

See inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) süsteem, mida tuntakse ka kui peamist histokompatibiliteedikompleksi (MHC), on 6. kromosoomil asuv geenikompleks, mis kodeerib immuunsüsteemi reguleerimise eest vastutavaid rakupinna valke. HLA-süsteem on kesksel kohal organismi kaitses haiguste vastu, aidates immuunsüsteemil eristada oma rakke võõrastest. HLA-geenide mutatsioone on seostatud autoimmuunhaigustega, sealhulgas 1. tüüpi diabeedi ja tsöliaakiaga, ning HLA-kompleks on elundisiirdamise sobivuse peamine määraja.

HLA-süsteem jaguneb kaheks klassiks: HLA I klass (HLA-A, -B, -C) ja II klass (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA-glükoproteiinid mängivad otsustavat rolli võõrantigeenide vastu kaitsmisel ja reguleerivad indiviidi immunoloogilist identiteeti. See on geneetiline süsteem, mille Paul Ehrlich 20. sajandi alguses postuleeris vastutavaks „oma“ ja „võõra“ eristamise eest – sallivuse eest omaenda kudede suhtes ja aktiivse immuunkaitse eest võõraste sissetungijate vastu.

Cytionilt saadud HLA-tüübiga vähirakud

Cytioni eesmärk on pakkuda meditsiini- ja immunoloogilistele uurimisorganisatsioonidele mitmekesiseid HLA-haplotüüpe, mis esindavad iga inimese unikaalset HLA-kompleksi. Selleks kogutakse B-LCL-rakke ja erinevaid inimese kasvajarakuliine ning viiakse läbi kõrge resolutsiooniga NGS-põhine HLA-tüüpimine. Meie kogusse kuulub lai valik erinevatest organitest pärit HLA-tüübitud vähirakke, mida kasutatakse potentsiaalsete ravimeetodite testimiseks ja ristreaktsioonide avastamiseks. Kuna meil on kohe kättesaadavad 272 HLA-tüübitud rakuliini, ei ole teil vaja rakke ise HLA-tüüpida.

Asukoht ja struktuur

HLA-geenikompleks asub 6. kromosoomi lühikesel harul positsioonil 21.3 ja hõlmab 3 Mbp pikkust lõiku. Kompleks sisaldab geene, mis kodeerivad mitmesuguseid rakupinna valke, sealhulgas HLA I- ja II-klassi molekule ning komplementaarsüsteemi komponente. HLA-süsteem on väga polümorfne, igal HLA-geenil on palju alleele, mis võimaldab antigeenide mitmekesist esitlemist.

Polümorfism

HLA-geenid on väga polümorfseid, mis tähendab, et neil on palju alleele, mis võimaldavad adaptiivse immuunsüsteemi täpset reguleerimist. See mitmekesisus on haigustevastases kaitses hädavajalik – tõenäosus, et kahe omavahel sugulussuhteta isiku kõik HLA-lokused oleksid identsed, on äärmiselt väike. Polümorfism on oluline tegur ka elundisiirdamises, kus doonori ja retsipiendi HLA-tüüpide sobivus on ülioluline, et vältida elundi äratõukamist.

Seos MHC-ga

HLA-süsteem on paljudel loomadel esineva peamise histokompatibiliteedikompleksi (MHC) inimese versioon. MHC-geenid osalevad immuunvastuses ning HLA-süsteem kodeerib inimestel MHC-molekule. HLA-süsteem hõlmab geene, mis kodeerivad nii HLA I- kui ka II-klassi molekule, mis esitlevad peptiide nii raku seest kui ka väljast.

Funktsioon

HLA I-klassi molekule kodeerivad kolm HLA-geeni: HLA-A, HLA-B ja HLA-C. Need molekulid esitavad rakusiseseid peptiide, võimaldades immuunsüsteemil nakatunud või ebanormaalsed rakud tuvastada ja hävitada. HLA I-klassi molekulid on otsustava tähtsusega rakulise immuunsuse jaoks, mille raames T-rakud tuvastavad ja hävitavad ebanormaalsed või nakatunud rakud.

Peptiidi esitlus

HLA I-klassi molekulid esitavad peptiide, mis on tekkinud proteasoomides lagundatud valkudest. Tekkinud peptiidid on tavaliselt 8–10 aminohapet pikad, kuigi hiljutised uuringud on näidanud, et ka pikemaid peptiide (11–14 aminohapet) võib esitada MHC I-klassi molekulidel. MHC I-klassi poolt esitatud võõrad antigeenid meelitavad ligi tsütotoksilisi T-lümfotsüüte, mis hävitavad esitava raku.

Roll immuunsüsteemis

HLA I-klassi molekulid mängivad otsustavat rolli nakatunud või ebanormaalsete rakkude tuvastamisel ja hävitamisel. Kui rakk on nakatunud viirusega, esitavad HLA I-klassi molekulid viirusvalgu fragmente raku pinnal, võimaldades CD8+ T-rakkudel nakatunud raku ära tunda ja hävitada. See protsess on eluliselt tähtis organismi kaitseks rakusiseste patogeenide ja pahaloomuliste kasvajate vastu.

Tapjarakud

Tapjarakud, mida nimetatakse ka CD8-positiivne või tsütotoksilised T-rakud on T-lümfotsüüdid, mis tuvastavad ja hävitavad võõrantegeene eksponeerivaid rakke. Need rakud on rakulise immuunsuse jaoks üliolulised ning mängivad olulist rolli nakkushaiguste vastu kaitsmisel. HLA I-klassi molekulid on kesksel kohal tapja-T-rakkude aktiveerimisel ja nende suunamisel nakatunud või ebanormaalsete rakkude hävitamiseks.

Funktsioon

HLA II klassi molekulid esitavad rakust väljastpoolt pärinevaid peptiide, võimaldades immuunsüsteemil rakuväliseid patogeene ära tunda ja neile reageerida. II klassi molekulid stimuleerivad T-abirakkude paljunemist, mis omakorda soodustavad B-rakkude poolt antikehade tootmist.

Peptiidi esitlus

HLA II klassi molekulid esitavad rakust väljaspool asuvaid antigeene T-lümfotsüütidele. Need antigeenid stimuleerivad T-abirakkude paljunemist, mis omakorda ajendavad antikehi tootvaid B-rakke tootma selle antigeeni suhtes spetsiifilisi antikehi. Reguleerivad T-rakud pärsivad reaktsioone eneseantigeenidele.

Roll immuunsüsteemis

HLA II klassi molekulid mängivad olulist rolli rakuväliste patogeenide tuvastamisel ja nendele reageerimisel. Esitades antigeene T-abirakkudele, soodustavad II klassi molekulid B-rakkude poolt antikehade tootmist, mis omakorda neutraliseerivad rakuvälised patogeenid. See protsess on eluliselt tähtis organismi humoraalse kaitse jaoks.

T-abirakud

T-abirakud (CD4-positiivne T-rakud) on T-lümfotsüüdid, mis tunnevad ära HLA II klassi molekulide poolt esitatud antigeene. Need rakud on otsustava tähtsusega B-rakkude poolt antikehade tootmise stimuleerimisel, mis neutraliseerivad rakuväliseid patogeene. HLA II klassi molekulid on kesksel kohal T-abirakkude aktiveerimisel ja humoraalse vastuse koordineerimisel.

Funktsioon

HLA III klassi molekule kodeerivad geenid, mis toodavad komplementaarsüsteemi komponente – see on loomuliku immuunsuse osa, mis aitab hävitada võõraid sissetungijaid. Komplementaarsüsteem koosneb valkudest, mis tegutsevad üheskoos bakterite ja viiruste hävitamiseks, moodustades membraani ründekompleksi, mis läbistab sissetungiva mikroobi rakumembraani.

Roll haigustevastases kaitses

HLA III klassi molekulid on haigustevastases kaitses hädavajalikud ning neil on otsustav roll komplementaarsüsteemi aktiveerimisel. Komplementaarsüsteem on organismi kaitse nakkushaiguste vastu lahutamatu osa ning hävitab baktereid ja viiruseid. HLA III klassi geenid kodeerivad komplementaarsüsteemi moodustavaid valke, mistõttu on need immuunsüsteemi nõuetekohaseks toimimiseks hädavajalikud.

Seos elundisiirdamise tagasilükkamisega

HLA III klassi molekulid osalevad ka elundisiirdamise tagasilükkamises. Lisaks I ja II klassi molekulidele aitavad III klassi molekulid kaasa siirdatud koe vastu suunatud immuunreaktsioonile. III klassi geenide poolt kodeeritud valgud osalevad põletikulises reaktsioonis, mis võib viia siirdatud elundi tagasilükkamiseni.

Muud funktsioonid

HLA III klassi molekule on seostatud ka muude bioloogiliste protsessidega, sealhulgas apoptoosiga (programmeeritud rakusurm) ja immuunvastuse reguleerimisega. Uuringud on näidanud, et teatud III klassi alleelid võivad olla seotud suurenenud riskiga haigestuda teatud haigustesse, nagu Alzheimeri tõbi ja mitmesugused autoimmuunhaigused.

HLA ja autoimmuunhaiguste vaheline seos

HLA-molekulid on pärilikud ning teatud HLA-tüübid on seotud autoimmuunhaigustega. Inimestel, kellel esinevad teatud HLA-antigeenid, on suurem tõenäosus haigestuda autoimmuunhaigustesse, sealhulgas 1. tüüpi diabeeti, anküloseerivasse spondüliiti, reumatoidartriiti, tsöliaakiat, süsteemset erütematoosset luupust, myasthenia gravis't, inkluusioonkeha müosiiti, Sjögreni sündroomi ja narkolepsiat.

Suhteline risk

Erinevad HLA-alleelid on seotud erinevate autoimmuunhaigustega ning suhteline risk varieerub sõltuvalt HLA-tüübist. See HLA-B27 See alleel suurendab anküloseeriva spondüliidi, reaktiivse artriidi ja ägeda eesmise uveiidi riski. See HLA-DR2 alleel on seotud süsteemse erütematoosse luupuse suurenenud riskiga. See HLA-DR3 See alleel on seotud suurenenud riskiga autoimmuunse hepatiidi, primaarse Sjögreni sündroomi ja 1. tüüpi diabeedi tekkeks.

HLA-tüüpide määramine diagnoosimisel ja ravis

HLA-tüüpimist kasutatakse autoimmuunhaiguste diagnoosimisel ja ravis. Tsöliaakia ja 1. tüüpi diabeedi puhul on HLA-tüüpimine oluliselt suurendanud diagnoosi kindlust. Tsöliaakia puhul on HLA-tüüpimine ainus tõhus viis eristada riskirühma kuuluvaid esimese astme sugulasi nendest, kellel riski ei ole, enne mõnikord pöördumatute sümptomite ilmnemist.

HLA ja vähk

HLA-vahendatud haigused mängivad rolli ka vähi tekke soodustamisel. Gluteeni suhtes tundlik enteropaatia on seotud enteropaatiaga seotud T-rakk-lümfoomi suurema esinemissagedusega ning DR3-DQ2 homosügootid kuuluvad kõrgeima riskirühma hulka — ligi 80% gluteeni-tundliku enteropaatiaga seotud T-rakk-lümfoomi juhtudest esineb just sellel taustal.

HLA-tüüpimise tähtsus

HLA-tüüpimine on laboratoorne uuring, mille abil määratakse kindlaks inimese HLA-antigeenid. See on oluline elundisiirdamise puhul doonori ja retsipiendi sobivuse kindlaksmääramiseks, teatud haiguste riski prognoosimiseks ning autoimmuunhaiguste ravi valikute tegemiseks.

Tehnikad

HLA-tüüpimise meetodid ulatuvad seroloogilistest meetoditest, mille puhul kasutatakse antikehi rakupinnal olevate HLA-antigeenide tuvastamiseks, kuni molekulaarsete meetoditeni, mille puhul kasutatakse PCR-meetodit HLA-geenide amplifitseerimiseks analüüsimiseks. PCR-põhiseid meetodeid eelistatakse üha enam nende suurema eraldusvõime ja haruldaste alleelide tuvastamise võime tõttu.

Piirangud

Hoolimata oma tähtsusest on HLA-tüüpimisel ka piirangud. HLA-süsteem on väga polümorfne – iga HLA-geeni puhul esineb palju alleele –, mistõttu on siirdamise jaoks täiusliku sobivuse leidmine keeruline. HLA-tüüpimine võib olla ka kulukas ja aeganõudev ning tulemuste tõlgendamine võib haruldaste või uute alleelide puhul osutuda raskeks.

Uued arengud

Viimased arengud on muutnud HLA-tüüpimise läbiviimise ja tulemuste tõlgendamise lihtsamaks. Järgmise põlvkonna sekveneerimine (NGS) võimaldab järjestada suuri DNA-koguseid ühe tsükli jooksul, mis tagab täielikuma ja täpsema HLA-tüüpimise — see tehnoloogia on aluseks Cytioni kõrglahutusega tüüpimisele kõigi selle andmebaasi ridade puhul. HLA-tüüpimise analüüsi jaoks täiustatud tarkvara on aidanud ületada ka haruldaste alleelidega seotud probleeme.