תאי KGN — קו תאים של גידול דמוי גרנולוזה אנושי בעל יכולת סטרואידוגנית, המיועד למחקר בתחום הרבייה והמערכת האנדוקרינית

מבוא

קו התאים KGN הוא קו תאים של גידול דמוי גרנולוזה בשחלה האנושית, המייצר סטרואידים, הנמצא בשימוש נרחב בביולוגיה של הרבייה, באנדוקרינולוגיה ובמחקר על סרטן השחלה. קו התאים KGN, שהוקם בשנת 2001 על ידי נישי, יאנאסה ועמיתיהם, נגזר ממטופלת עם קרצינומה פולשנית של תאי גרנולוזה בשחלה, והפך במהרה לאחד המודלים המבחנה החשובים ביותר לחקר תפקוד תאי הגרנולוזה, ייצור הסטרואידים והמנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס מצבים כגון תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS). הקו שומר על מאפיינים פיזיולוגיים מרכזיים של תאי גרנולוזה אנושיים, לרבות ביטוי תפקודי של קולטן הורמון מגרה זקיק (FSH) ופעילות ארומטאז הניתנת למדידה. תכונות אלו הופכות את תאי KGN לכלי חיוני לחקר הוויסות ההורמונלי, היווצרות הזקיקים בשחלה, עמידות לאינסולין והתגובות התאיות לחומרים המשבשים את המערכת האנדוקרינית. חוקרים ברחבי העולם מסתמכים על תאי KGN כדי לדמות תפקוד לקוי של תאי גרנולוזה, לחקור את הביולוגיה המיטוכונדריאלית ולסנן תרכובות טיפוליות פוטנציאליות הרלוונטיות לרפואת הרבייה.

נקודות מרכזיות

• KGN הוא קו תאים סרטני דמוי גרנולוזה בשחלה האנושית, שמקורו בקרצינומה פולשנית של תאי גרנולוזה ומאופיין בפעילות סטרואידוגנית.
• תאי KGN מבטאים קולטן FSH תפקודי ומפגינים פעילות ארומטאז הניתנת לגירוי על ידי FSH ו-cAMP.
• הקו נושא את המוטציה הסומטית האופיינית FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) הנמצאת בגידולים של תאי גרנולוזה בשחלה מסוג מבוגרים.
• תאי KGN משמשים בהרחבה למודלים של הפתופיזיולוגיה של תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS), אפופטוזיס של תאי גרנולוזה, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ותגובות לחומרים המשבשים את המערכת האנדוקרינית.
• שיעור ההישרדות לאחר ההפשרה עולה על 99%, והקו שומר על מאפייני צמיחה יציבים לאורך מספר רב של מעברים.
• נתוני אומיקה מקיפים — כולל פרוטאומיקה, טרנסקריפטומיקה, ריצוף אקסום מלא ומאגרי נתונים של סינון תרופות — זמינים לציבור עבור KGN.

מהו KGN?

KGN (Cellosaurus, מספר קטלוגי CVCL_0375) נגזר משכבת תאי הגרנולוזה בשחלה של מטופלת בת 63 שאובחנה עם גידול ממאיר של תאי גרנולוזה בשחלה. Nishi et al. הקימו את הקו מתוך הישנות של קרצינומה של תאי גרנולוזה לאחר גיל המעבר, מה שהופך אותו לאחד מקווי התאים הדמויי-גרנולוזה האנושיים המעטים המאושרים העומדים לרשות החוקרים [1]. הקו מציג קריוטיפ חריג של 45,XX, 7q-, -22 ונושא את המוטציה הסומטית ההטרוזיגוטית FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G), סימן היכר של גידולי תאי גרנולוזה בשחלה מסוג מבוגרים [2] [3]. זמן הכפלת האוכלוסייה שלו הוא כ-46–47 שעות. תאי KGN כלולים בפרויקט קווי התאים COSMIC ובמפת התלות בסרטן (DepMap), ומאגרי נתונים מקיפים בתחום האומיקה — הכוללים מתילציה של ה-DNA, ריצוף אקסום מלא, פרוטאומיקה, טרנסקריפטומיקה, ניתוח מערך SNP וסינון תרופות — זמינים לציבור [4] [5] [6].

מידע על תרבית תאים

KGN – צפיפות נמוכה

KGN – צפיפות גבוהה

יתרונות תאי KGN

תאי KGN מהווים פלטפורמה ייחודית ומאושרת היטב במבחנה, המדמה באופן מדויק את הפיזיולוגיה של תאי הגרנולוזה האנושיים. בניגוד לקווי תאים לא-סטרואידוגניים שהפכו לבלתי-מתים, תאי KGN שומרים על היכולת להפריש פרגנולון ופרוגסטרון, ופעילות הארומטאז שלהם ניתנת לגירוי נוסף באמצעות FSH וגירוי של AMP מחזורי [1]. תכונה זו הופכת אותם למתאימים במיוחד לחקר הסטרואידוגנזה, מנגנוני המשוב ההורמונליים והמסלולים הביוכימיים העומדים בבסיס התבגרות הזקיקים בשחלה. נוכחותו של קולטן FSH תפקודי מבדילה את תאי ה-KGN מרוב הקווים הדמויי-גרנולוזה האחרים שנבדקו בספרות [7]. המורפולוגיה הדבקה, הדמוית-אפיתל, שלהם מקלה גם על ביצוע בדיקות סטנדרטיות מבוססות מיקרוסקופיה.

תאי KGN מפגינים יציבות יוצאת דופן לאורך מספר רב של מעברים. מפרטי המוצר מצביעים על שיעור הישרדות העולה על 99% הן לאחר ההפשרה והן לפני ההקפאה, כאשר שיעורי ההישרדות בתרבית המשנה נשארים באופן עקבי מעל 98% לאורך חמישה מעברים. חוסן זה תומך בתוכניות ניסוייות ארוכות טווח הניתנות לשחזור. הקו הוא חלק מיוזמות רב-אומיקות מרכזיות, המספקות לחוקרים רקע עשיר של נתוני ייחוס גנומיים, טרנסקריפטומיים ופרוטאומיים הזמינים לציבור [6] [8]. המוטציה ההטרוזיגוטית FOXL2 p.Cys134Trp הופכת את KGN גם למודל מוגדר גנטית לחקר הביולוגיה של גידולי תאי גרנולוזה מסוג מבוגרים [3].

מגבלות של תאי KGN

למרות יתרונותיהן הרבים, לתאי KGN יש אזהרות חשובות שעל החוקרים לקחת בחשבון. כקו תאים שמקורו בגידול עם קריוטיפ חריג (45,XX, 7q-, -22), ייתכן שתאי KGN אינם משחזרים באופן מלא את התנהגותם של תאי גרנולוזה ראשוניים נורמליים, שלא עברו טרנספורמציה. הפרופיל הסטרואידוגני שלהן אינו שלם: אף על פי שהן מפרישות פרגנולון ופרוגסטרון ומפגינות פעילות ארומטאז, הן מייצרות מעט מאוד או כלל לא מייצרות סטרואידים 17α-הידרוקסילטים, דהידרואפיאנדרוסטרון, אנדרוסטנדיון או אסטרדיול בתנאי תרבית בסיסיים [1]. חוקרים הבוחנים את שרשרת הסטרואידוגנזה במלואה צריכים להשלים את הניסויים ב-KGN באמצעות תאים ראשוניים או מודלים בבעלי חיים.

בנוסף, Imai et al. תיעדו שתאי KGN יכולים לעבור שינוי פנוטיפי ספונטני במספר מעברים גבוה יותר, תוך שהם רוכשים אופי פולשני יותר, הדומה לגרורות [9]. שינוי התנהגותי זה, התלוי במספר המעברים, פירושו שמעקב קפדני אחר מספר המעברים הוא חיוני כדי להבטיח עקביות ניסויית. זמן הכפלת האוכלוסייה הארוך יחסית, של כ-46–47 שעות, מאריך גם הוא את לוחות הזמנים הניסויים בהשוואה לקווי תאים המתחלקים במהירות רבה יותר. יתר על כן, מכיוון שמדובר בקו תאים בעל מוצא גנטי מזרח-אסייתי, יש לפרש את התוצאות תוך מודעות לשונות גנטית פוטנציאלית ספציפית לאוכלוסייה זו [8].

יישומים

תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS) ותפקוד לקוי של תאי הגרנולוזה

תאי KGN הפכו לאחד הכלים הנפוצים ביותר במבחנה לחקר הבסיס המולקולרי של תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS). חוקרים מטפלים באופן שגרתי בתאי KGN באמצעות דיהידרוטסטוסטרון (DHT), ליפופוליסכריד (LPS) או חומצות שומן חופשיות כדי לשחזר את עודף האנדרוגנים ואת הסביבה הדלקתית האופייניים לתאי הגרנולוזה ב-PCOS. Zhou et al. ביצעו ריצוף טרנסקריפטום של תאי גרנולוזה מחולות PCOS והשתמשו בתאי KGN כדי לאמת את FN1 כגן מרכזי המווסת את התרבות תאי הגרנולוזה באמצעות מסלולי האיתות PI3K-Akt, MAPK ו-TGF-beta; דיכוי FN1 בתאי KGN דיכא באופן משמעותי את התרבות [10].

מחקרים רבים השתמשו בתאי KGN כדי לנתח מסלולי מוות תאי ב-PCOS. Cai et al. הדגימו כי מתילציה N6 של TRAF6 בתיווך WTAP מקדמת פרופטוזיס בתאי KGN, ובכך קישרו את שינוי ה-m6A ב-RNA לפתוגנזה של PCOS [11]. Zhang et al. השתמשו בתאי KGN שטופלו ב-IFN-γ לצד תאי גרנולוזה שמקורם בחולות כדי להראות כי PANoptosis בתיווך AIM2 — צורה מתכנסת של מוות תאי מתוכנן המשלבת פירופטוזיס, אפופטוזיס ונקרופטוזיס — גורמת לתפקוד לקוי של הביוץ ב-PCOS [12]. Shen et al. השתמשו בנוסף בתאי KGN כדי לחקור כיצד היפר-הומוציסטאינמיה פוגעת בתפקוד תאי הגרנולוזה ומפחיתה את שיעורי העוברים האיכותיים בקרב חולות PCOS העוברות IVF/ICSI [13].

תאי KGN שימשו גם כפלטפורמה לבחינת טיפולים פוטנציאליים. Zhang et al. הראו כי רזברטרול מקל על הדלקת הקשורה ל-PCOS בתאי KGN שטופלו ב-LPS, באמצעות דיכוי ביטוי AIM2 והפחתת ציטוקינים דלקתיים, כולל IL-6, IL-1β, MCP-1 ו-COX2 [14]. ליאן ואח' השתמשו בתאי KGN כדי לאמת כי miR-143-5p האקסוזומלי בנוזל הזקיק מכוון אל RASAL2 כדי להניע התרבות חריגה של תאי הגרנולוזה ב-PCOS, ובכך קבעו ציר תקשורת המתווך על ידי אקסוזומים הרלוונטי לתפקוד לקוי של הביוץ [15]. Yao et al. השתמשו בתאי KGN שטופלו ב-DHT ובחומצות שומן חופשיות כחלק ממחקר אינטגרטיבי שזיהה את FCGBP כגורם מולקולרי משותף לתחלואה נלווית של PCOS-NAFLD [16].

שיבושים אנדוקריניים וטוקסיקולוגיה סביבתית

תאי KGN מהווים מודל מבוסס היטב לבחינת ההשפעות הספציפיות לתאי הגרנולוזה של חומרים סביבתיים המשבשים את המערכת האנדוקרינית. קולטן ה-FSH התפקודי שלהם ופעילות הארומטאז הניתנת לגירוי הופכים אותם לאינדיקטורים רגישים במיוחד לתרכובות המפריעות לביוסינתזה של אסטרוגן. מחקרים השתמשו בתאי KGN כדי להדגים כי ביספנול A (BPA) גורם לאפופטוזיס באמצעות הפעלה תלוית-GPER של מסלול ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK, ובכך קבעו קשר מכניסטי בין פלסטייזר נפוץ לבין מות תאי גרנולוזה [25]. באופן דומה, הוכח כי ביספנול AF (BPAF) גורם לאפופטוזיס של תאי KGN תלוי-ריכוז באמצעות קולטן האסטרוגן בטא (ERβ) ומפל ה-MAPK ROS-ASK1-JNK, מה שמדגיש את רגישותם של תאי הגרנולוזה לאנלוגים של ביספנול בעלי מבנה דומה[26].

תאי KGN שימשו גם להערכת הרעילות הרבייתית של ננו-חומרים חדשים. ליאנג ואח' הדגימו כי נקודות קוונטיות של גופרית (SQDs) — ננו-חומרים נטולי מתכות כבדות בעלי יישומים תעשייתיים נרחבים — גורמות לפרופטוזיס הן בתאי טרופובלסט של השליה האנושית והן בתאי גרנולוזה בשחלה מסוג KGN, ומובילות לתוצאות הריון שליליות בעכברים [17]. מחקר זה ביסס את תאי ה-KGN כמדד תאי אנושי קריטי במסגרת טוקסיקולוגית רב-ממדית המקיפה מדדים מולקולריים, תאיים ושל האורגניזם כולו. הרגישות העקבית של תאי ה-KGN לחומרים המשרים לחץ חמצוני במגוון רחב של סיווגים כימיים מדגישה את ערכם בתוכניות סינון בתחום הטוקסיקולוגיה הרבייתית.

ביולוגיה מיטוכונדריאלית והזדקנות השחלות

גוף מחקר מתפתח משתמש בתאי KGN כדי לחקור את המנגנונים המיטוכונדריאליים העומדים בבסיס הזדקנות תאי הגרנולוזה והזדקנות השחלה. Shim et al. חקרו האם פרוסטגלנדין D2 (PGD2) יכול לשקם את תפקוד השחלה באמצעות שינוי מבנה מיטוכונדריאלי מתואם, תוך שימוש בתאי KGN לצד תאי שחלה ראשוניים מעכברים מבוגרים ועוברים טרום-השתלה. PGD2 שיפר את חיוניות תאי ה-KGN, הפחית את פעילות ה-β-גלקטוזידאז הקשורה להזדקנות, שיקם את שלמות הרשת המיטוכונדריאלית, הגביר את פוטנציאל קרום המיטוכונדריה והעלה את ייצור ה-ATP [18]. ממצאים אלה מציבים את ה-PGD2 כמתווך פוטנציאלי בבקרת האיכות המיטוכונדריאלית בתאי גרנולוזה מזדקנים.

Teng et al. בחנו כיצד תקשורת באמצעות מפרקי פער (gap junctions) המתווכת על ידי קונקסין 43 (CX43) נפגעת במהלך הזדקנות השחלה, והשתמשו בתאי KGN כדי לאמת את המנגנון הפעולה של הפפטיד ZP123 בשיקום הצימוד המתווך על ידי CX43 [19]. Zhu et al. השתמשו בתאי KGN ובמודל עכברים עם רזרבה שחלתית מופחתת המושרית על ידי ציקלופוספמיד כדי להדגים ש-Qilin Pills מגנים על תאי גרנולוזה על ידי דיכוי הפעלה-יתר פתולוגית של מיטופאגיה המתווכת על ידי PINK1/Parkin [20]. מחקרים אלה מדגימים במשותף שתאי KGN מספקים מודל תאי אנושי נוח לניתוח מיטופאגיה, דינמיקת פוטנציאל הממברנה ופרמטרים מיטוכונדריאליים אחרים הרלוונטיים להזדקנות הרבייה הנשית.

Birkebæk et al. השתמשו בתאי KGN כדי להעריך כיצד N-carbamoyl-L-glutamate (NCG), אנלוגי למפעיל האלוסטרי של CPS1 המיטוכונדריאלי, משפיע על התרבות תאי הגרנולוזה, רמות הארגינין, ואיתות mTORC1 במהלך הפעלת הזקיקים [21]. Shin et al. השתמשו בתאי KGN כחלק ממחקר נרחב יותר שבחן האם גורם הגדילה השלייתי (PlGF), המופרש על ידי תאי גזע מזנכימליים שמקורם בשליה, מגן על תאי הגרנולוזה השחתיים מפני נזק חמצוני, והדגימו השפעות נוגדות חמצון ומגנות על התאים הרלוונטיות לאי-ספיקה שחיתית [22].

ביולוגיה ואונקולוגיה של גידולי תאי גרנולוזה

כקו תאים שמקורו ישירות בקרצינומה פולשנית של תאי גרנולוזה, KGN משמש מודל עיקרי להבנת הביולוגיה המולקולרית של גידולי תאי גרנולוזה בשחלה (GCTs). במאמר המכונן של Nishi et al. תוארו בפירוט המאפיינים הבסיסיים של הקו: ל-KGN היה זמן הכפלת אוכלוסייה של כ-46.4 שעות, קריוטיפ חריג ופרופיל סטרואידוגני התואם להתמיינות תאי גרנולוזה [1]. חשוב מכך, Nishi et al. הוכיחו שתאי KGN מבטאים קולטן FSH תפקודי ומפגינים פעילות ארומטאז הניתנת לגירוי, מה שהופך את הקו למודל רלוונטי מבחינה פיזיולוגית הן לביולוגיה של הגידול והן לאנדוקרינולוגיה של תאי גרנולוזה תקינים [1].

מחקרים מאוחרים יותר אישרו כי המוטציה FOXL2 c.402C>G — הנמצאת ברוב המכריע של גידולי GCT מסוג מבוגרים — קיימת גם בתאי KGN, מה שמספק אימות גנטי למקור הגידולי שלהם [2] [3]. אימאי ואחרים אפיינו את היכולת הייחודית של תאי KGN להפוך באופן ספונטני לפנוטיפ אגרסיבי ופולשני יותר במספר מעברים גבוה יותר, ובכך ביססו את הקו כמודל לחקר התקדמות GCT וגרורות [9]. Jiang et al. השתמשו ב-CRISPR/Cas9 כדי להשבית את filamin A (FLNA) בתאי KGN, וחשפו כי FLNA מווסתת את השגשוג, התקדמות מחזור התא, הנדידה וארגון שלד התא תחת לחץ מכני, עם השלכות על צמיחת הגידול ב-GCT [23].

ברמה הפאן-סרטנית, תאי KGN תרמו למחקרים בקנה מידה גדול בתחום הפרמקוגנומיקה והפרוטאומיקה. Iorio et al. כללו את KGN בניתוח נוף של אינטראקציות פרמקוגנומיות ב-1,001 קווי תאים סרטניים, תוך מיפוי שינויים המונעים על ידי סרטן בפרופילי הרגישות לתרופות [5]. Gonçalves et al. שילבו את תאי ה-KGN במפת פרוטאומיקה פאן-סרטנית של 949 קווי תאים אנושיים, תוך כימות 8,498 חלבונים ושילוב נתוני רב-אומיקה עם תגובה לתרופות ובדיקות חיוניות גנים באמצעות CRISPR-Cas9 [6]. מאגרי נתונים בקנה מידה גדול אלה מגבירים את התועלת של תאי KGN הרבה מעבר לביולוגיה הרבייתית.

סטרואידוגנזה ואיתות הורמונלי

תאי KGN שומרים על יכולת סטרואידוגנית, מה שהופך אותם למתאימים לחקר מסלולי האיתות ההורמונליים השולטים בפוליקולוגנזה ובתפקוד האנדוקריני של השחלה. Havelock et al. סקרו את התועלת של קווי תאי גרנולוזה, כולל KGN, והדגישו את חשיבות הביטוי של קולטן ה-FSH ופעילות הארומטאז כמאפיינים תפקודיים מכריעים למודלים של ביולוגיה של תאי גרנולוזה [7]. תאי KGN שימשו לחקר האופן שבו חומרים פיטוכימיים מווסתים את הסטרואידוגנזה בתסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS). Ikrar et al. השתמשו בגישה אינטגרטיבית המשלבת טרנסקריפטומיקה, מטבולומיקה, פרמקולוגיה רשתית ואימות במבחנה המבוסס על KGN כדי להראות שתרכובות מ-Cinnamomum burmannii ו-Myristica fragrans יכולות לווסת מסלולי איתות סטרואידוגניים ואינסולין בהקשרים הקשורים ל-PCOS [24].

תאי KGN שימשו גם לחקר הקשר בין סטרואידוגנזה למוות תאי מתוכנן. קו תאים זה מגיב לעודף אנדרוגנים: הוכח כי סלידרוסיד מקל על הלחץ החמצוני והאפופטוזיס הנגרמים על ידי DHT בתאי KGN באמצעות מסלול ה-AMPK/Nrf2, מה שמדגים את התועלת של תאי KGN להערכת חומרים ציטופרוטקטיביים בסביבות היפראנדרוגניות [27]. הוכח כי חומצה אראצ'ידונית, המרוכזת בנוזל הזקיקי של חולות PCOS, גורמת ללחץ חמצוני ומעלה את רמת הביטוי של GDF15 בתאי KGN, ובכך מקשרת בין מתווכים שומניים בסביבת המיקרו של הזקיק לתפקוד לקוי של תאי הגרנולוזה [28]. יחד, מחקרים אלה ממחישים כיצד תאי KGN מגשרים בין איתותים סטרואידוגניים, מטבוליים ותגובתיים למתח במערכת אנושית אחת במבחנה.

מסקנה

תאי KGN תופסים מקום ייחודי ובלתי נפרד בביולוגיה הרבייתית ובאנדוקרינולוגיה של השחלות. מאז הקמתם ואפיונם על ידי Nishi et al. בשנת 2001, הפך הקו למודל התאים הדמויי גרנולוזה האנושי הנפוץ ביותר לחקר הפתופיזיולוגיה של תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS), אפופטוזיס של תאי גרנולוזה ומוות תאי מתוכנן, סטרואידוגנזה, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, והרעילות הרבייתית של חומרים המשבשים את המערכת האנדוקרינית. השימור של קולטן FSH תפקודי, פעילות ארומטאז הניתנת לגירוי, והמוטציה האופיינית FOXL2 p.Cys134Trp מעניקים לתאי KGN רלוונטיות פיזיולוגית וגנטית יוצאת דופן. מאפייני החיוניות יוצאי הדופן שלהם — העומדים בעקביות על מעל 98% לאורך כל מחזורי התרבית — בשילוב עם מאגרי נתונים רב-אומיים עשירים הזמינים לציבור, הופכים אותם לכלי מחקר מעשי ביותר ומגובה היטב. בין אם המחקר שלכם מתמקד בתסמונת השחלות הפוליציסטיות, בביולוגיה של גידולי תאי הגרנולוזה בשחלה, במיטופאגיה, בעמידות לאינסולין או בהשפעות של תרכובות סביבתיות על תפקוד השחלות, תאי KGN מספקים פלטפורמה תאית אנושית איתנה וניתנת לשחזור. בקרו באתר cytion.com כדי לעיין במפרט המלא של המוצר, להציג נתוני אימות ולהזמין תאי KGN לתוכנית המחקר שלכם.

פרסומים מרכזיים

1. Nishi Y, Yanase T, Mu Y (2001) הקמה ואפיון של קו תאים של גידול דמוי גרנולוזה אנושי סטרואידוגני, KGN, המבטא קולטן תפקודי להורמון מגרה זקיק. Endocrinology. PMID: 11145608
2. Schrader KA, Gorbatcheva B, Senz J (2009) הספציפיות של המוטציה הסומטית FOXL2 c.402C>G: סקר של גידולים מוצקים. PloS one. PMID: 19956657
3. Benayoun BA, Caburet S, Dipietromaria A (2010) חקירה תפקודית של המוטציה הסומטית p.Cys134Trp (c.402C>G) בגן FOXL2, הקשורה לגידול תאי גרנולוזה בשחלה אצל מבוגרים. PloS one. PMID: 20098707
4. ביגנל GR, גרינמן CD, דייויס H (2010) סימנים של מוטציה וברירה בגנום הסרטני. Nature. PMID: 20164919
5. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) תמונת מצב של אינטראקציות פרמקוגנומיות בסרטן. Cell. PMID: 27397505
6. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) מפת פרוטאומיקה פאן-סרטנית של 949 קווי תאים אנושיים. Cancer Cell. PMID: 35839778
7. Havelock JC, Rainey WE, Carr BR (2004) קווי תאי גרנולוזה של השחלה. Molecular and cellular endocrinology. PMID: 15541573
8. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) משאב אינטראקטיבי לחקר המגוון הגנטי והמוצא המשוער בקווי תאים סרטניים. Cancer research. PMID: 30894373
9. אימאי מ', מוראקי מ', טקאמatsu ק' (2008) שינוי ספונטני של גידולי תאי גרנולוזה אנושיים לפנוטיפ אגרסיבי: קו תאים המשמש מודל לגרורות. BMC סרטן. PMID: 18980698
10. Zhou K, Han W, Wang Q (2026) סריקת טרנסקריפטום ואימות תפקודי של FN1 בוויסות התרבות תאי הגרנולוזה בתסמונת השחלות הפוליציסטיות. כתב העת הקוריאני לפיזיולוגיה ופרמקולוגיה. PMID: 42027048
11. Cai Z, Liu R, Zhao L (2026) מתילציה N6 של TRAF6 בתיווך WTAP מקלה על תסמונת השחלות הפוליציסטיות על ידי גרימת פרופטוזיס. מדעי הרבייה. PMID: 42115577
12. Zhang Q, Meng Y, Zhao W (2026) פאנופטוזיס של AIM2 המושרה על ידי IFN-γ בתאי גרנולוזה מוביל לתפקוד לקוי של הביוץ בתסמונת השחלות הפוליציסטיות. פרמקולוגיה ביוכימית. PMID: 42114679
13. Shen H, Jia T, Luo X (2026) היפרהומוציסטאינמיה מפחיתה את שיעור העוברים האיכותיים בקרב חולות PCOS העוברות IVF/ICSI: ראיות קליניות ובחינה ראשונית של המנגנונים בתאי KGN. Journal of ovarian research. PMID: 42129831
14. Zhang Q, Li H, Meng Y (2026) רזברטרול מקל על דלקת בתסמונת השחלות הפוליציסטיות על ידי עיכוב הביטוי של Absent in Melanoma 2. מחקר בפיטותרפיה. PMID: 42118129
15. ליאן י', צ'ן ג', ג'אנג ט' (2026) תפקיד חדש של miR-143-5p אקסוזומלי בנוזל הזקיקי בתסמונת השחלות הפוליציסטיות: מיקוד ב-RASAL2 כדי להניע את התרבות תאי הגרנולוזה. Molecular and cellular endocrinology. PMID: 42208847
16. Yao Y, Si M, Ding H (2026) FCGBP מקשר בין חוסר איזון הורמונלי לשומן בכבד בתסמונת PCOS-NAFLD: מחקר אינטגרטיבי המשלב ביו-אינפורמטיקה וניסויים. Frontiers in endocrinology. PMID: 42232754
17. ליאנג י', ג'אנג ו', סון י' (2026) נקודות קוונטיות של גופרית גורמות לפרופטוזיס בתאי טרופובלסט של השליה האנושית ובתאי גרנולוזה בשחלה, ומובילות לתוצאות הריון שליליות בעכברים. Environment international. PMID: 42019120
18. Shim YH, An JY, Ryu JS (2026) פרוסטגלנדין D2 מחזק את בקרת האיכות המיטוכונדריאלית כדי לשפר את תפקוד השחלות והעובר. Biomedicine & pharmacotherapy. PMID: 42176571
19. Teng H, Xie Q, Zhou C (2026) מתן ZP123 תוך-צפקי משפר את איכות הביציות המבוגרות על ידי שיקום מפרקי הפער בתאי הגרנולוזה ושיפור תפקוד המיטוכונדריה. Journal of ovarian research. PMID: 42174667
20. Zhu F, Hu C, Huang S (2026) גלולות Qilin מגנות מפני ירידה ברזרבה השחלתית על ידי דיכוי הפעלה-יתר פתולוגית של מיטופאגיה המתווכת על ידי PINK1/Parkin בתאי הגרנולוזה. Journal of ethnopharmacology. PMID: 42167661
21. Birkebæk SB, Amoushahi M, Lykke-Hartmann K (2026) הפעלת ה-CPS1 המיטוכונדריאלי מקדמת הפעלת זקיקים שחנתיים רדומים באמצעות העלאת רמות הארגינין ומסלול ה-mTORC1. Frontiers in Cell and Developmental Biology. PMID: 42111264
22. Shin JY, Lee DH, Park H (2026) גורם גדילה של השליה המופרש מתאי גזע מזנכימליים שמקורם בשליה משפר את תפקוד השחלות בחולדות שנפגעו מ-TAA באמצעות השפעות נוגדות חמצון. Antioxidants. PMID: 42193225
23. Jiang Y, Caban KM, Peitzsch M (2026) נוקאאוט של פילמין A בתאי גידול גרנולוזה מסוג KGN פוגע בשגשוג, בהתקדמות מחזור התא, בנדידה ובארגון שלד התא תחת לחץ מכני. מחקר ביולוגי. PMID: 42163310
24. Ikrar T, Siahaan SC, Hendarto H (2026) ויסות רב-מטרות של מסלולים מטבוליים וסטרואידוגניים על ידי Cinnamomum burmannii ו-Myristica fragrans בתסמונת השחלות הפוליציסטיות. Nutrients. PMID: 42075118
25. Huang M, Huang M, Li X, Liu S, Fu L, Jiang X, Yang M (2021) ביספנול A מעורר אפופטוזיס באמצעות הפעלה תלוית-GPER של מסלול ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK בקו תאי גרנולוזה אנושי KGN. Ecotoxicology and Environmental Safety. PMID: 33039870
26. Huang M, Li X, Jia S, Liu S, Fu L, Jiang X, Yang M (2021) ביספנול AF גורם לאפופטוזיס באמצעות קולטן האסטרוגן בטא (ERβ) ומסלול ROS-ASK1-JNK MAPK בקו תאי הגרנולוזה האנושי KGN. זיהום סביבתי. PMID: 33189448
27. Ji R, Jia FY, Chen X, Wang ZH, Jin WY, Yang J (2022) סלידרוסיד מקל על לחץ חמצוני ואפופטוזיס באמצעות מסלול AMPK/Nrf2 בקו תאי גרנולוזה אנושיים KGN המושרה על ידי DHT. ארכיון לביוכימיה וביופיזיקה. PMID: 34813774
28. Ma Y, Zheng L, Wang Y, Gao Y, Xu Y (2022) חומצה אראצ'ידונית בנוזל הזקיקי של תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS) גורמת ללחץ חמצוני בקו תאי גרגרוזה של השחלה האנושית (KGN) ומגבירה את הביטוי של GDF15 כתגובה. Frontiers in Endocrinology. PMID: 35634503