מערכת האנטיגנים של תאי הדם הלבנים האנושיים (HLA) — והתאים הנושאים אותה.

ה- מערכת האנטיגנים של תאי הדם הלבנים האנושיים (HLA), הידוע גם כקומפלקס ההיסטו-תאימות הראשי (MHC), הוא קומפלקס של גנים הממוקם על כרומוזום 6, המקודד לחלבונים על פני התא האחראים על ויסות מערכת החיסון. מערכת ה-HLA ממלאת תפקיד מרכזי בהגנה של הגוף מפני מחלות, ומסייעת למערכת החיסון להבחין בין "עצמי" ל"לא עצמי". מוטציות בגני ה-HLA נקשרו למחלות אוטואימוניות, כולל סוכרת מסוג 1 ומחלת צליאק, ומכלול ה-HLA הוא הגורם הקובע העיקרי בתאימות להשתלות איברים.

מערכת ה-HLA מחולקת לשתי קבוצות: HLA מסוג I (HLA-A, -B, -C) ו- דרגה II (HLA-DR, -DP, -DQ). גליקופרוטאינים מסוג HLA תורמים באופן מכריע להגנה מפני אנטיגנים זרים ושולטים בזהות החיסונית של הפרט. זוהי המערכת הגנטית שפול ארליך הניח בתחילת המאה ה-20 כאחראית להבחנה בין "עצמי" ל"לא-עצמי" — בין סובלנות כלפי הרקמה של האדם עצמו לבין הגנה חיסונית פעילה מפני פולשים זרים.

תאי סרטן שעברו טיפוס HLA מבית Cytion

Cytion שואפת לספק לארגוני מחקר רפואיים ואימונולוגיים הפלוטיפים מגוונים של HLA, המייצגים את קומפלקס ה-HLA הייחודי של כל אדם. זאת באמצעות איסוף תאי B-LCL וקווי תאים סרטניים אנושיים שונים, וביצוע טיפוס HLA ברזולוציה גבוהה באמצעות NGS. האוסף שלנו כולל מגוון רחב של תאי סרטן שעברו טיפוס HLA, שמקורם באיברים שונים, המשמשים לבחינת טיפולים פוטנציאליים ולזיהוי תגובות צולבות. עם 272 קווי תאים שעברו טיפוס HLA הזמינים באופן מיידי, תוכלו לחסוך את הצורך בביצוע טיפוס HLA לתאים באופן פנימי.

מיקום ומבנה

קומפלקס הגנים HLA ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 6, במיקום 21.3, ומשתרע על פני קטע באורך 3 Mbp. הקומפלקס כולל גנים המקודדים חלבונים שונים על פני התא, לרבות מולקולות HLA מסוג I ו-II ורכיבים של מערכת המשלים. מערכת ה-HLA היא פולימורפית ביותר, עם אללים רבים לכל גן HLA, מה שמאפשר מגוון רחב של הצגת אנטיגנים.

פולימורפיזם

גני HLA הם בעלי פולימורפיזם גבוה, כלומר יש להם אללים רבים המאפשרים כיוונון מדויק של מערכת החיסון האדפטיבית. גיוון זה חיוני להגנה מפני מחלות — הסיכוי ששני אנשים שאינם קשורים זה לזה יהיו זהים בכל לוקוסי ה-HLA הוא נמוך ביותר. הפולימורפיזם הוא גם גורם מפתח בהשתלות איברים, שבהן התאמת סוגי ה-HLA בין התורמים למקבלים היא חיונית למניעת דחייה.

הקשר ל-MHC

מערכת ה-HLA היא הגרסה האנושית של קומפלקס ההיסטו-תאימות הראשי (MHC) הנמצא אצל בעלי חיים רבים. גני ה-MHC מעורבים בתגובה החיסונית, ומערכת ה-HLA מקודדת את מולקולות ה-MHC בבני אדם. מערכת ה-HLA כוללת גנים המקודדים הן למולקולות HLA מסוג I והן למולקולות מסוג II, המציגות פפטידים מתוך התא ומחוצה לו.

פונקציה

מולקולות HLA מסוג I מקודדות על ידי שלושה גנים של HLA: HLA-A, HLA-B ו-HLA-C. מולקולות אלו מציגות פפטידים מתוך התא, ובכך מאפשרות למערכת החיסון לזהות ולהשמיד תאים נגועים או חריגים. מולקולות HLA מסוג I חיוניות לחסינות תאיית, הכוללת זיהוי והשמדה של תאים חריגים או נגועים על ידי תאי T.

הצגת פפטידים

מולקולות HLA מסוג I מציגות פפטידים הנוצרים מחלבונים שעברו פירוק בפרוטאזומים. הפפטידים הנוצרים הם בדרך כלל באורך של 8–10 חומצות אמינו, אם כי מחקרים אחרונים הראו שגם פפטידים ארוכים יותר (11–14 חומצות אמינו) יכולים להיות מוצגים על מולקולות MHC מסוג I. אנטיגנים זרים המוצגים על ידי MHC מסוג I מושכים אליהם לימפוציטים T ציטוטוקסיים, אשר הורסים את התא המציג.

תפקידו במערכת החיסון

מולקולות HLA מסוג I ממלאות תפקיד מכריע בזיהוי ובהשמדת תאים נגועים או חריגים. כאשר תא נגוע בנגיף, מולקולות HLA מסוג I מציגות קטעי חלבון נגיפי על פני התא, מה שמאפשר לתאי T מסוג CD8+ לזהות את התא הנגוע ולחסל אותו. תהליך זה חיוני להגנת הגוף מפני פתוגנים תאיים ומפני ממאירות.

תאי T קוטלים

תאי T קוטלים, המכונים גם חיובי ל-CD8 או תאי T ציטוטוקסיים, הם לימפוציטים מסוג T המזהים ומשמידים תאים המציגים אנטיגנים זרים. תאים אלה חיוניים לחסינות התאית וממלאים תפקיד חיוני בהגנה מפני מחלות זיהומיות. מולקולות HLA מסוג I הן גורם מרכזי בהפעלת תאי T קוטלים ובהנחייתם להשמיד תאים נגועים או חריגים.

פונקציה

מולקולות HLA מסוג II מציגות פפטידים שמקורם מחוץ לתא, ובכך מאפשרות למערכת החיסון לזהות פתוגנים חוץ-תאיים ולהגיב אליהם. מולקולות מסוג II מעוררות את התרבותם של תאי T עוזרים, אשר בתורם מובילים לייצור נוגדנים על ידי תאי B.

הצגת פפטידים

מולקולות HLA מסוג II מציגות אנטיגנים שמקורם מחוץ לתא בפני לימפוציטים מסוג T. אנטיגנים אלה מגרים את התרבותם של תאי T עוזרים, אשר בתורם גורמים לתאי B המייצרים נוגדנים לייצר נוגדנים ספציפיים לאנטיגן זה. תאי T רגולטוריים מדכאים תגובות לאנטיגנים עצמיים.

תפקידו במערכת החיסון

מולקולות HLA מסוג II ממלאות תפקיד מכריע בזיהוי פתוגנים חוץ-תאיים ובתגובה אליהם. באמצעות הצגת אנטיגנים לתאי T עוזרים, מולקולות מסוג II מובילות לייצור נוגדנים על ידי תאי B, אשר בתורם מנטרלים את הפתוגנים החוץ-תאיים. תהליך זה חיוני להגנה ההומורלית של הגוף.

תאי T עוזרים

תאי T עוזרים (חיובי ל-CD4 (תאי T) הם לימפוציטים מסוג T המזהים אנטיגנים המוצגים על ידי מולקולות HLA מסוג II. תאים אלה חיוניים לגירוי ייצור הנוגדנים על ידי תאי B, אשר מנטרלים פתוגנים חוץ-תאיים. מולקולות HLA מסוג II ממלאות תפקיד מרכזי בהפעלת תאי T עוזרים ובתיאום התגובה ההומורלית.

פונקציה

מולקולות HLA מסוג III מקודדות על ידי גנים המייצרים רכיבים של מערכת המשלים, הזרוע של המערכת החיסונית המולדת המסייעת בהשמדת פולשים זרים. מערכת המשלים מורכבת מחלבונים הפועלים יחד כדי להרוג חיידקים ונגיפים, ויוצרים קומפלקס תקיפת קרום (MAC) הפורץ את קרום התא של המיקרואורגניזם הפולש.

תפקידו בהגנה מפני מחלות

מולקולות HLA מסוג III חיוניות להגנה מפני מחלות, וממלאות תפקיד מכריע בהפעלת מערכת המשלים. מערכת המשלים היא חלק בלתי נפרד מההגנה של הגוף מפני מחלות זיהומיות, והיא אחראית להשמדת חיידקים ונגיפים. גני HLA מסוג III מקודדים את החלבונים המרכיבים את מערכת המשלים, ולכן הם חיוניים לתפקוד תקין של מערכת החיסון.

הקשר לדחיית השתל

מולקולות HLA מסוג III מעורבות אף הן בדחיית השתלים. בנוסף למולקולות מסוג I ו-II, מולקולות מסוג III תורמות לתגובה החיסונית נגד הרקמה המושתלת. החלבונים המקודדים על ידי גנים מסוג III משתתפים בתגובה הדלקתית העלולה להוביל לדחיית השתל.

פונקציות נוספות

מולקולות HLA מסוג III נקשרו גם לתהליכים ביולוגיים אחרים, בהם אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן) וויסות התגובה החיסונית. מחקרים מצביעים על כך שאללים ספציפיים מסוג III עשויים להיות קשורים לסיכון מוגבר למחלות מסוימות, כגון מחלת אלצהיימר והפרעות אוטואימוניות שונות.

הקשר בין HLA למחלות אוטואימוניות

מולקולות HLA מועברות בתורשה, וסוגים מסוימים של HLA קשורים למחלות אוטואימוניות. אנשים בעלי אנטיגנים ספציפיים של HLA נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח מחלות אוטואימוניות, כולל סוכרת מסוג 1, ספונדיליטיס אנקילוזיס, דלקת מפרקים שגרונית, מחלת צליאק, זאבת אדמנתית מערכתית, מיאסטניה גרביס, מיוסיטיס עם גופיפים כלולים, תסמונת סיוגרן ונרקולפסיה.

סיכון יחסי

אללים שונים של HLA קשורים למחלות אוטואימוניות שונות, והסיכון היחסי משתנה בהתאם לסוג ה-HLA. ה- HLA-B27 אלל זה מגביר את הסיכון לדלקת עמוד השדרה המקשחת, לדלקת מפרקים תגובתית ולדלקת קשתית קדמית חריפה. ה- HLA-DR2 האלל קשור לסיכון מוגבר ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית. ה- HLA-DR3 אלל זה קשור לסיכון מוגבר לדלקת כבד אוטואימונית, לתסמונת סיוגרן ראשונית ולסוכרת מסוג 1.

סיווג HLA באבחון ובטיפול

סיווג HLA משמש ככלי באבחון ובטיפול במחלות אוטואימוניות. במקרה של מחלת צליאק וסוכרת מסוג 1, סיווג HLA שיפר באופן משמעותי את הוודאות האבחנתית. במחלת הצליאק, סיווג HLA הוא האמצעי היעיל היחיד להבחנה בין קרובי משפחה מדרגה ראשונה הנמצאים בסיכון לאלה שאינם בסיכון, לפני הופעת תסמינים שלעיתים אינם הפיכים.

HLA וסרטן

מחלות המתווכות על ידי HLA מעורבות גם בקידום התפתחות סרטן. אנטרופתיה רגישה לגלוטן קשורה לשכיחות מוגברת של לימפומה של תאי T הקשורה לאנטרופתיה, ו- הומוזיגוטים ל-DR3-DQ2 נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה ביותר — כמעט 80% ממקרי לימפומה של תאי T הקשורה לאנטרופתיה רגישה לגלוטן מתרחשים על רקע זה.

חשיבותו של טיפוס HLA

סיווג HLA הוא בדיקה מעבדתית הקובעת את האנטיגנים מסוג HLA של האדם. בדיקה זו חיונית להתאמת תורמים ומקבלים בהשתלות איברים, לחיזוי הסיכון למחלות מסוימות, ולסיוע בקבלת החלטות טיפוליות במקרים של מחלות אוטואימוניות.

טכניקות

טכניקות סיווג HLA נעות משיטות סרולוגיות, המשתמשות בנוגדנים לזיהוי אנטיגנים של HLA על פני התא, ועד לשיטות מולקולריות, המשתמשות ב-PCR להגברת גנים של HLA לצורך ניתוח. השיטות המבוססות על PCR זוכות להעדפה הולכת וגוברת בזכות הרזולוציה הגבוהה יותר שלהן ויכולתן לזהות אללים נדירים.

מגבלות

למרות חשיבותה, לניתוח ה-HLA יש מגבלות. מערכת ה-HLA היא פולימורפית ביותר — קיימים אללים רבים לכל גן HLA — מה שהופך את ההתאמה המושלמת לצורך השתלה למאתגרת. ניתוח ה-HLA עלול להיות יקר וממושך, ופירוש התוצאות עלול להיות קשה במקרה של אללים נדירים או חדשים.

התפתחויות חדשות

ההתפתחויות האחרונות מקלות על ביצוע ופירוש בדיקת ה-HLA. ריצוף מהדור הבא (NGS) יכולה לרצף כמויות גדולות של DNA בריצה אחת, מה שמאפשר טיפוס HLA מלא ומדויק יותר — הטכנולוגיה העומדת בבסיס הטיפוס ברזולוציה גבוהה של Cytion בכל שורה במאגר הנתונים הזה. תוכנה משופרת לניתוח טיפוס HLA סייעה גם היא להתגבר על האתגרים הקשורים לאללים נדירים.