Tế bào KGN — Dòng tế bào khối u giống tế bào granulosa ở người có khả năng tổng hợp steroid, dùng cho nghiên cứu sinh sản và nội tiết

Giới thiệu

Dòng tế bào KGN là một dòng tế bào khối u giống tế bào hạt buồng trứng ở người có khả năng sinh steroid, được sử dụng rộng rãi trong sinh học sinh sản, nội tiết học và nghiên cứu ung thư buồng trứng. Được thiết lập vào năm 2001 bởi Nishi, Yanase và các đồng nghiệp, dòng tế bào KGN được phân lập từ một bệnh nhân mắc ung thư tế bào hạt buồng trứng xâm lấn và nhanh chóng trở thành một trong những mô hình in vitro quý giá nhất để nghiên cứu chức năng của tế bào hạt, quá trình tổng hợp steroid và các cơ chế phân tử cơ bản của các tình trạng như hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS). Dòng tế bào này giữ được các đặc tính sinh lý quan trọng của tế bào hạt ở người, bao gồm biểu hiện thụ thể hormone kích thích nang trứng (FSH) có chức năng và hoạt tính aromatase có thể đo lường được. Những đặc tính này khiến tế bào KGN trở thành công cụ không thể thiếu để nghiên cứu điều hòa nội tiết tố, quá trình hình thành nang trứng, kháng insulin và các phản ứng tế bào đối với các chất gây rối loạn nội tiết. Các nhà nghiên cứu trên toàn thế giới dựa vào tế bào KGN để mô phỏng rối loạn chức năng tế bào granulosa, nghiên cứu sinh học ty thể và sàng lọc các hợp chất điều trị tiềm năng liên quan đến y học sinh sản.

Điểm chính

• KGN là dòng tế bào khối u giống tế bào granulosa buồng trứng của người, có nguồn gốc từ ung thư tế bào granulosa xâm lấn và được đặc trưng bởi hoạt tính sinh steroid.
• Tế bào KGN biểu hiện thụ thể FSH có chức năng và thể hiện hoạt tính aromatase có thể được kích thích bởi FSH và cAMP.
• Dòng tế bào này mang đột biến soma đặc trưng FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) thường gặp trong các khối u tế bào granulosa buồng trứng loại người lớn.
• Các tế bào KGN được sử dụng rộng rãi để mô phỏng sinh lý bệnh của hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), quá trình apoptosis của tế bào granulosa, rối loạn chức năng ty thể và phản ứng với các chất gây rối loạn nội tiết.
• Tỷ lệ sống sót sau khi rã đông vượt quá 99%, và dòng tế bào này duy trì các đặc tính tăng trưởng ổn định qua nhiều lần nhân giống.
• Dữ liệu omics toàn diện — bao gồm proteomics, transcriptomics, giải trình tự toàn bộ exome và bộ dữ liệu sàng lọc thuốc — được công khai cho dòng KGN.

KGN là gì?

KGN (Cellosaurus, mã truy cập CVCL_0375) được phân lập từ lớp tế bào granulosa buồng trứng của một bệnh nhân nữ 63 tuổi được chẩn đoán mắc u tế bào granulosa buồng trứng ác tính. Nishi và cộng sự đã thiết lập dòng tế bào này từ một trường hợp tái phát ung thư tế bào hạt sau mãn kinh, khiến nó trở thành một trong số rất ít dòng tế bào giống tế bào hạt người được xác thực hiện có sẵn cho các nhà nghiên cứu [1]. Dòng tế bào này có kiểu nhiễm sắc thể bất thường 45,XX, 7q-, -22 và mang đột biến soma dị hợp tử FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G), một đặc trưng của khối u tế bào hạt buồng trứng loại người lớn [2] [3]. Thời gian nhân đôi quần thể của dòng tế bào này là khoảng 46–47 giờ. Các tế bào KGN được đưa vào dự án dòng tế bào COSMIC và Bản đồ Phụ thuộc Ung thư (DepMap), và các bộ dữ liệu omics toàn diện — bao gồm methyl hóa DNA, giải trình tự toàn bộ exome, proteomics, transcriptomics, phân tích mảng SNP và sàng lọc thuốc — hiện đã được công bố rộng rãi [4] [5] [6].

Thông tin về nuôi cấy tế bào

KGN – Mật độ tế bào thấp

KGN – Mật độ tế bào cao

Ưu điểm của tế bào KGN

Tế bào KGN cung cấp một nền tảng in vitro độc đáo và đã được xác nhận kỹ lưỡng, tái tạo gần như chính xác sinh lý của tế bào granulosa ở người. Không giống như các dòng tế bào bất tử không sinh steroid, tế bào KGN vẫn giữ được khả năng tiết pregnenolone và progesterone, và hoạt tính aromatase của chúng có thể được kích thích thêm bằng FSH và AMP tuần hoàn [1]. Điều này khiến chúng đặc biệt phù hợp để nghiên cứu quá trình sinh steroid, cơ chế phản hồi nội tiết tố và các con đường sinh hóa cơ bản của quá trình trưởng thành nang trứng. Sự hiện diện của thụ thể FSH hoạt động là điểm khác biệt của KGN so với hầu hết các dòng tế bào tương tự granulosa khác được đề cập trong văn liệu [7]. Hình thái bám dính, tương tự biểu mô của chúng cũng thuận lợi cho các thử nghiệm dựa trên kính hiển vi tiêu chuẩn.

Các tế bào KGN thể hiện độ ổn định vượt trội qua nhiều lần truyền tế bào. Thông số kỹ thuật sản phẩm cho thấy tỷ lệ sống sót vượt quá 99% cả sau khi rã đông và trước khi đông lạnh, với tỷ lệ sống sót khi nuôi cấy lại luôn duy trì trên 98% qua năm lần truyền tế bào. Độ bền vững này hỗ trợ các chương trình thí nghiệm dài hạn có thể tái hiện. Dòng tế bào này là một phần của các sáng kiến đa omics lớn, cung cấp cho các nhà nghiên cứu một nền tảng phong phú về dữ liệu tham chiếu về gen, phiên mã và protein có sẵn công khai [6] [8]. Đột biến FOXL2 p.Cys134Trp dị hợp tử cũng khiến KGN trở thành một mô hình được xác định về mặt di truyền để nghiên cứu sinh học khối u tế bào granulosa loại người trưởng thành [3].

Hạn chế của tế bào KGN

Mặc dù có nhiều ưu điểm, tế bào KGN vẫn có những hạn chế quan trọng mà các nhà nghiên cứu phải xem xét. Là một dòng tế bào có nguồn gốc từ khối u với kiểu nhiễm sắc thể bất thường (45,XX, 7q-, -22), tế bào KGN có thể không tái tạo đầy đủ hành vi của các tế bào granulosa nguyên phát bình thường, chưa bị biến đổi. Hồ sơ sinh tổng hợp steroid của chúng không đầy đủ: mặc dù chúng tiết ra pregnenolone và progesterone và thể hiện hoạt tính aromatase, nhưng chúng sản xuất rất ít hoặc không sản xuất steroid 17α-hydroxylated, dehydroepiandrosterone, androstenedione hoặc estradiol trong điều kiện nuôi cấy cơ bản [1]. Các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu toàn bộ quá trình sinh tổng hợp steroid nên bổ sung các thí nghiệm trên tế bào KGN bằng các mô hình tế bào nguyên phát hoặc động vật.

Ngoài ra, Imai và cộng sự đã ghi nhận rằng các tế bào KGN có thể trải qua quá trình biến đổi kiểu hình tự phát ở các lần nhân giống cao hơn, từ đó có được đặc tính xâm lấn hơn, giống như di căn [9]. Sự thay đổi hành vi phụ thuộc vào số lần nhân giống này có nghĩa là việc theo dõi cẩn thận số lần nhân giống là rất cần thiết để đảm bảo tính nhất quán trong thí nghiệm. Thời gian nhân đôi quần thể tương đối dài, khoảng 46–47 giờ, cũng làm kéo dài thời gian thực nghiệm so với các dòng phân chia nhanh hơn. Hơn nữa, do đây là dòng tế bào có nguồn gốc di truyền Đông Á, nên khi giải thích kết quả cần lưu ý đến sự biến đổi di truyền tiềm ẩn đặc trưng của quần thể này [8].

Ứng dụng

Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và rối loạn chức năng tế bào granulosa

Tế bào KGN đã trở thành một trong những công cụ in vitro được sử dụng rộng rãi nhất để nghiên cứu cơ sở phân tử của hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS). Các nhà nghiên cứu thường xuyên xử lý tế bào KGN bằng dihydrotestosterone (DHT), lipopolysaccharide (LPS) hoặc axit béo tự do để tái tạo tình trạng dư thừa androgen và môi trường viêm đặc trưng của tế bào granulosa trong PCOS. Zhou và cộng sự đã thực hiện giải trình tự bộ gen biểu hiện (transcriptome) của tế bào granulosa từ bệnh nhân PCOS và sử dụng tế bào KGN để xác nhận FN1 là gen trung tâm điều hòa sự tăng sinh của tế bào granulosa thông qua các con đường tín hiệu PI3K-Akt, MAPK và TGF-beta; việc ức chế biểu hiện gen FN1 trong tế bào KGN đã làm giảm đáng kể sự tăng sinh [10].

Nhiều nghiên cứu đã tận dụng tế bào KGN để phân tích các con đường chết tế bào trong PCOS. Cai và cộng sự đã chứng minh rằng quá trình N6-methyl hóa TRAF6 do WTAP trung gian thúc đẩy quá trình ferroptosis trong tế bào KGN, liên kết sự biến đổi RNA m6A với cơ chế bệnh sinh của PCOS [11]. Zhang và cộng sự đã sử dụng tế bào KGN được xử lý bằng IFN-γ cùng với tế bào granulosa lấy từ bệnh nhân để chứng minh rằng PANoptosis do AIM2 trung gian — một dạng hội tụ của quá trình chết tế bào có chương trình kết hợp giữa pyroptosis, apoptosis và necroptosis — là nguyên nhân gây ra rối loạn rụng trứng trong PCOS [12]. Shen và cộng sự đã tiếp tục sử dụng các tế bào KGN để nghiên cứu cách tình trạng tăng homocysteine máu làm suy giảm chức năng của tế bào granulosa và làm giảm tỷ lệ phôi chất lượng cao ở bệnh nhân PCOS đang thực hiện IVF/ICSI [13].

Tế bào KGN cũng được sử dụng làm nền tảng để thử nghiệm các phương pháp điều trị tiềm năng. Zhang và cộng sự đã chỉ ra rằng resveratrol làm giảm viêm liên quan đến PCOS ở tế bào KGN được xử lý bằng LPS bằng cách ức chế biểu hiện AIM2 và giảm các cytokine gây viêm bao gồm IL-6, IL-1β, MCP-1 và COX2 [14]. Lian và cộng sự đã sử dụng tế bào KGN để xác nhận rằng miR-143-5p trong exosome của dịch nang trứng nhắm vào RASAL2 để thúc đẩy sự tăng sinh bất thường của tế bào granulosa trong PCOS, từ đó thiết lập một trục giao tiếp qua exosome có liên quan đến rối loạn rụng trứng [15]. Yao và cộng sự đã sử dụng các tế bào KGN được xử lý bằng DHT và axit béo tự do trong một nghiên cứu tổng hợp nhằm xác định FCGBP là yếu tố phân tử chung gây ra bệnh đồng thời PCOS-NAFLD [16].

Rối loạn nội tiết và độc tính môi trường

Tế bào KGN là một mô hình đã được công nhận rộng rãi để kiểm tra các tác động đặc hiệu lên tế bào granulosa của các chất gây rối loạn nội tiết trong môi trường. Receptor FSH hoạt động và hoạt tính aromatase có thể kích hoạt của chúng khiến chúng trở thành các chỉ thị đặc biệt nhạy cảm đối với các hợp chất can thiệp vào quá trình tổng hợp estrogen. Các nghiên cứu đã sử dụng tế bào KGN để chứng minh rằng bisphenol A (BPA) gây ra quá trình apoptosis thông qua việc kích hoạt phụ thuộc vào GPER của con đường ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK, từ đó thiết lập mối liên hệ cơ chế giữa một chất làm dẻo phổ biến và sự chết của tế bào granulosa [25]. Tương tự, bisphenol AF (BPAF) đã được chứng minh là gây ra quá trình apoptosis của tế bào KGN phụ thuộc vào nồng độ thông qua thụ thể estrogen beta (ERβ) và chuỗi phản ứng ROS-ASK1-JNK MAPK, nhấn mạnh sự nhạy cảm của tế bào granulosa đối với các chất tương tự bisphenol có cấu trúc liên quan [26].

Tế bào KGN cũng đã được sử dụng để đánh giá độc tính sinh sản của các vật liệu nano mới. Liang và cộng sự đã chứng minh rằng các chấm lượng tử lưu huỳnh (SQDs) — vật liệu nano không chứa kim loại nặng với nhiều ứng dụng công nghiệp — gây ra quá trình ferroptosis ở cả tế bào trophoblast nhau thai người và tế bào granulosa buồng trứng KGN, đồng thời gây ra các kết quả mang thai bất lợi ở chuột [17]. Nghiên cứu này đã khẳng định vai trò của tế bào KGN như một chỉ số tế bào quan trọng ở người trong khung độc tính đa cấp độ, bao quát các chỉ số ở cấp độ phân tử, tế bào và toàn bộ cơ thể. Sự nhạy cảm nhất quán của tế bào KGN đối với các tác nhân gây stress oxy hóa thuộc nhiều nhóm hóa chất khác nhau nhấn mạnh giá trị của chúng trong các chương trình sàng lọc độc tính sinh sản.

Sinh học Ti thể và Quá trình Lão hóa Buồng trứng

Một số nghiên cứu mới đây đã sử dụng tế bào KGN để nghiên cứu các cơ chế liên quan đến ty thể trong quá trình lão hóa của tế bào granulosa và buồng trứng. Shim và cộng sự đã điều tra xem liệu prostaglandin D2 (PGD2) có thể phục hồi khả năng sinh sản của buồng trứng thông qua quá trình tái cấu trúc ty thể phối hợp hay không, bằng cách sử dụng tế bào KGN cùng với tế bào buồng trứng nguyên phát từ chuột già và phôi trước khi làm tổ. PGD2 đã tăng cường khả năng sống sót của tế bào KGN, làm giảm hoạt tính β-galactosidase liên quan đến lão hóa, phục hồi tính toàn vẹn của mạng lưới ty thể, tăng điện thế màng ty thể và nâng cao sản xuất ATP [18]. Những phát hiện này xác định PGD2 là một chất trung gian tiềm năng trong việc kiểm soát chất lượng ty thể ở các tế bào granulosa lão hóa.

Teng và cộng sự đã nghiên cứu cách thức giao tiếp qua khe nối (gap junction) do connexin 43 (CX43) trung gian bị gián đoạn trong quá trình lão hóa buồng trứng và sử dụng tế bào KGN để xác nhận cơ chế tác động của peptit ZP123 trong việc phục hồi sự kết nối do CX43 trung gian [19]. Zhu và cộng sự đã sử dụng tế bào KGN và mô hình chuột suy giảm dự trữ buồng trứng do cyclophosphamide gây ra để chứng minh rằng Qilin Pills bảo vệ tế bào granulosa bằng cách ức chế sự hoạt hóa quá mức bệnh lý của quá trình mitophagy do PINK1/Parkin trung gian [20]. Các nghiên cứu này tổng hợp lại cho thấy tế bào KGN cung cấp một mô hình tế bào người dễ thao tác để phân tích quá trình mitophagy, động học tiềm năng màng và các thông số ti thể khác liên quan đến quá trình lão hóa sinh sản ở nữ giới.

Birkebæk và cộng sự đã sử dụng tế bào KGN để đánh giá cách N-carbamoyl-L-glutamate (NCG), một chất tương tự của chất kích hoạt dị vị của CPS1 ty thể, ảnh hưởng đến sự tăng sinh của tế bào granulosa, nồng độ arginine và tín hiệu mTORC1 trong quá trình kích hoạt nang trứng [21]. Shin và cộng sự đã sử dụng tế bào KGN trong một nghiên cứu rộng hơn nhằm kiểm tra liệu yếu tố tăng trưởng nhau thai (PlGF) do tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ nhau thai tiết ra có bảo vệ tế bào granulosa buồng trứng khỏi tổn thương oxy hóa hay không, qua đó chứng minh các tác dụng chống oxy hóa và bảo vệ tế bào liên quan đến suy buồng trứng [22].

Sinh học và ung thư học của khối u tế bào granulosa

Là một dòng tế bào được phân lập trực tiếp từ ung thư tế bào granulosa xâm lấn, KGN đóng vai trò là mô hình chính để hiểu về sinh học phân tử của các khối u tế bào granulosa buồng trứng (GCT). Bài báo mang tính bước ngoặt của Nishi và cộng sự đã mô tả chi tiết các đặc điểm cơ bản của dòng tế bào này: KGN có thời gian nhân đôi quần thể khoảng 46,4 giờ, kiểu nhiễm sắc thể bất thường và hồ sơ sinh tổng hợp steroid phù hợp với quá trình biệt hóa của tế bào granulosa [1]. Điều quan trọng là, Nishi và cộng sự đã chứng minh rằng các tế bào KGN biểu hiện thụ thể FSH có chức năng và thể hiện hoạt tính aromatase có thể kích thích được, khiến dòng tế bào này trở thành một mô hình có liên quan về mặt sinh lý đối với cả sinh học khối u và nội tiết học tế bào granulosa bình thường [1].

Các nghiên cứu tiếp theo đã xác nhận rằng đột biến FOXL2 c.402C>G — có mặt trong đại đa số các GCT kiểu người trưởng thành — cũng xuất hiện ở các tế bào KGN, từ đó cung cấp bằng chứng di truyền xác nhận nguồn gốc khối u của dòng tế bào này [2] [3]. Imai và cộng sự đã mô tả khả năng độc đáo của các tế bào KGN trong việc tự biến đổi thành một kiểu hình xâm lấn và hung hãn hơn ở các thế hệ nuôi cấy cao hơn, qua đó xác lập dòng tế bào này như một mô hình để nghiên cứu sự tiến triển và di căn của GCT [9]. Jiang và cộng sự đã sử dụng CRISPR/Cas9 để loại bỏ gen filamin A (FLNA) trong các tế bào KGN, cho thấy rằng FLNA điều chỉnh sự tăng sinh, tiến trình chu kỳ tế bào, di chuyển và tổ chức cytoskeleton dưới áp lực cơ học, có ý nghĩa đối với sự phát triển của khối u GCT [23].

Ở cấp độ ung thư tổng quát, các tế bào KGN đã đóng góp vào các nghiên cứu dược di truyền học và proteomics quy mô lớn. Iorio và cộng sự đã đưa KGN vào phân tích tổng quan về các tương tác dược di truyền học trên 1.001 dòng tế bào ung thư, lập bản đồ các biến đổi do ung thư gây ra đối với các hồ sơ nhạy cảm với thuốc [5]. Gonçalves và cộng sự đã kết hợp KGN vào bản đồ proteomics toàn ung thư của 949 dòng tế bào người, định lượng 8.498 protein và tích hợp dữ liệu đa omics với phản ứng thuốc và sàng lọc tính thiết yếu của gen CRISPR-Cas9 [6]. Các bộ dữ liệu quy mô lớn này nâng cao tính ứng dụng của các tế bào KGN vượt xa lĩnh vực sinh học sinh sản.

Sự sinh tổng hợp steroid và tín hiệu nội tiết

Các tế bào KGN vẫn giữ được khả năng sinh tổng hợp steroid, khiến chúng trở nên phù hợp để nghiên cứu các con đường tín hiệu nội tiết điều khiển quá trình hình thành nang trứng và chức năng nội tiết buồng trứng. Havelock và cộng sự đã tổng quan về tính hữu ích của các dòng tế bào granulosa, bao gồm KGN, và nhấn mạnh tầm quan trọng của biểu hiện thụ thể FSH và hoạt tính aromatase như những đặc điểm chức năng xác định để mô phỏng sinh học tế bào granulosa [7]. Tế bào KGN đã được sử dụng để nghiên cứu cách các chất phytochemical điều hòa quá trình tổng hợp steroid trong hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS). Ikrar và cộng sự đã áp dụng một phương pháp tích hợp kết hợp phân tích biểu hiện gen, phân tích chuyển hóa, dược lý mạng và xác nhận in vitro dựa trên tế bào KGN để chứng minh rằng các hợp chất từ Cinnamomum burmannii và Myristica fragrans có thể điều chỉnh các con đường tín hiệu steroid và insulin trong bối cảnh liên quan đến PCOS [24].

Các tế bào KGN cũng đã được sử dụng để nghiên cứu mối liên hệ giữa quá trình sinh tổng hợp steroid và quá trình chết tế bào theo chương trình. Dòng tế bào này nhạy cảm với tình trạng dư thừa androgen: salidroside đã được chứng minh là làm giảm stress oxy hóa và quá trình apoptosis do DHT gây ra trong các tế bào KGN thông qua con đường AMPK/Nrf2, chứng tỏ tính hữu ích của KGN trong việc đánh giá các tác nhân bảo vệ tế bào trong môi trường tăng androgen [27]. Axit arachidonic có hàm lượng cao trong dịch nang trứng của bệnh nhân PCOS đã được chứng minh là gây ra stress oxy hóa và làm tăng biểu hiện GDF15 trong tế bào KGN, liên kết các chất trung gian lipid trong vi môi trường nang trứng với rối loạn chức năng tế bào granulosa [28]. Tổng hợp lại, các nghiên cứu này minh họa cách các tế bào KGN kết nối các tín hiệu sinh tổng hợp steroid, chuyển hóa và phản ứng với stress trong một hệ thống in vitro duy nhất trên người.

Kết luận

Các tế bào KGN chiếm một vị trí độc đáo và không thể thiếu trong sinh học sinh sản và nội tiết học buồng trứng. Kể từ khi được Nishi và cộng sự thiết lập và mô tả vào năm 2001, dòng tế bào này đã trở thành mô hình tế bào giống granulosa của người được sử dụng rộng rãi nhất để nghiên cứu sinh lý bệnh của PCOS, quá trình apoptosis và chết tế bào theo chương trình của tế bào granulosa, quá trình tổng hợp steroid, rối loạn chức năng ty thể, cũng như độc tính sinh sản của các chất gây rối loạn nội tiết. Việc duy trì thụ thể FSH chức năng, hoạt tính aromatase có thể kích thích và đột biến FOXL2 p.Cys134Trp đặc trưng mang lại cho tế bào KGN ý nghĩa sinh lý và di truyền đặc biệt. Các đặc tính khả năng sống sót vượt trội của chúng — luôn duy trì trên 98% qua các lần nhân giống — kết hợp với các bộ dữ liệu đa omics phong phú và công khai, khiến chúng trở thành công cụ nghiên cứu thực tiễn cao và được hỗ trợ tốt. Dù nghiên cứu của bạn tập trung vào hội chứng buồng trứng đa nang, sinh học khối u tế bào granulosa buồng trứng, quá trình tự thực ti thể, kháng insulin hay tác động của các hợp chất môi trường lên chức năng buồng trứng, tế bào KGN đều cung cấp một nền tảng tế bào người vững chắc và có thể tái tạo. Hãy truy cập cytion.com để tìm hiểu thông số kỹ thuật đầy đủ của sản phẩm, xem dữ liệu xác thực và đặt hàng tế bào KGN cho chương trình nghiên cứu của bạn.

Các công bố chính

1. Nishi Y, Yanase T, Mu Y (2001) Thiết lập và đặc trưng hóa dòng tế bào u giống tế bào granulosa ở người có khả năng tổng hợp steroid, KGN, biểu hiện thụ thể hormone kích thích nang trứng (FSH) có chức năng. Endocrinology. PMID: 11145608
2. Schrader KA, Gorbatcheva B, Senz J (2009) Đặc tính của đột biến soma FOXL2 c.402C>G: một khảo sát về các khối u rắn. PloS one. PMID: 19956657
3. Benayoun BA, Caburet S, Dipietromaria A (2010) Nghiên cứu chức năng của đột biến soma FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) liên quan đến khối u tế bào granulosa buồng trứng ở người trưởng thành. PloS one. PMID: 20098707
4. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Dấu hiệu của đột biến và chọn lọc trong bộ gen ung thư. Nature. PMID: 20164919
5. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Bức tranh tổng quan về các tương tác dược di truyền trong ung thư. Cell. PMID: 27397505
6. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Bản đồ proteomic toàn diện về ung thư của 949 dòng tế bào người. Cancer Cell. PMID: 35839778
7. Havelock JC, Rainey WE, Carr BR (2004) Các dòng tế bào granulosa buồng trứng. Molecular and cellular endocrinology. PMID: 15541573
8. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Một nguồn tài nguyên tương tác để nghiên cứu sự đa dạng di truyền và nguồn gốc ước tính trong các dòng tế bào ung thư. Nghiên cứu ung thư. PMID: 30894373
9. Imai M, Muraki M, Takamatsu K (2008) Sự biến đổi tự phát của các khối u tế bào hạt buồng trứng người thành kiểu hình xâm lấn: một dòng tế bào mô hình di căn. BMC Cancer. PMID: 18980698
10. Zhou K, Han W, Wang Q (2026) Sàng lọc bộ gen và xác nhận chức năng của FN1 trong việc điều hòa sự tăng sinh của tế bào granulosa ở hội chứng buồng trứng đa nang. Tạp chí Sinh lý học & Dược lý học Hàn Quốc. PMID: 42027048
11. Cai Z, Liu R, Zhao L (2026) Quá trình methyl hóa N6 của TRAF6 do WTAP trung gian thúc đẩy hội chứng buồng trứng đa nang thông qua việc gây ra ferroptosis. Khoa học Sinh sản. PMID: 42115577
12. Zhang Q, Meng Y, Zhao W (2026) Quá trình AIM2-PANoptosis do IFN-γ gây ra ở tế bào granulosa dẫn đến rối loạn rụng trứng trong hội chứng buồng trứng đa nang. Dược lý học sinh hóa. PMID: 42114679
13. Shen H, Jia T, Luo X (2026) Tăng homocystein huyết làm giảm tỷ lệ phôi chất lượng cao ở bệnh nhân PCOS thực hiện IVF/ICSI: bằng chứng lâm sàng và nghiên cứu sơ bộ về cơ chế trong tế bào KGN. Tạp chí Nghiên cứu Buồng trứng. PMID: 42129831
14. Zhang Q, Li H, Meng Y (2026) Resveratrol làm giảm viêm trong hội chứng buồng trứng đa nang bằng cách ức chế biểu hiện của gen Absent in Melanoma 2. Nghiên cứu Dược liệu. PMID: 42118129
15. Lian Y, Chen J, Zhang T (2026) Một vai trò mới của miR-143-5p trong exosome dịch nang trứng đối với hội chứng buồng trứng đa nang: nhắm mục tiêu vào RASAL2 để thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào granulosa. Tạp chí Nội tiết học phân tử và tế bào. PMID: 42208847
16. Yao Y, Si M, Ding H (2026) FCGBP là cầu nối giữa rối loạn nội tiết và gan nhiễm mỡ trong tình trạng đồng mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD): một nghiên cứu tích hợp về sinh tin học và thực nghiệm. Tạp chí Frontiers in Endocrinology. PMID: 42232754
17. Liang Y, Zhang W, Sun Y (2026) Các chấm lượng tử lưu huỳnh gây ra quá trình ferroptosis ở tế bào trophoblast nhau thai người và tế bào granulosa buồng trứng, đồng thời gây ra các kết quả thai kỳ bất lợi ở chuột. Tạp chí Môi trường Quốc tế. PMID: 42019120
18. Shim YH, An JY, Ryu JS (2026) Prostaglandin D2 tăng cường kiểm soát chất lượng ty thể để nâng cao khả năng hoạt động của buồng trứng và phôi thai. Biomedicine & pharmacotherapy. PMID: 42176571
19. Teng H, Xie Q, Zhou C (2026) Tiêm ZP123 vào khoang phúc mạc cải thiện chất lượng noãn già bằng cách phục hồi các khe nối của tế bào granulosa và cải thiện chức năng ty thể. Tạp chí Nghiên cứu Buồng trứng. PMID: 42174667
20. Zhu F, Hu C, Huang S (2026) Viên thuốc Qilin bảo vệ chống lại sự suy giảm dự trữ buồng trứng bằng cách ức chế sự hoạt hóa quá mức bệnh lý của quá trình mitophagy do PINK1/Parkin trung gian trong tế bào granulosa. Tạp chí Dược học Dân tộc. PMID: 42167661
21. Birkebæk SB, Amoushahi M, Lykke-Hartmann K (2026) Việc kích hoạt enzym CPS1 của ty thể thúc đẩy quá trình kích hoạt nang buồng trứng ở trạng thái ngủ đông thông qua việc tăng nồng độ arginine và con đường mTORC1. Tạp chí Frontiers in Cell and Developmental Biology. PMID: 42111264
22. Shin JY, Lee DH, Park H (2026) Yếu tố tăng trưởng nhau thai (Placental Growth Factor) do tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ nhau thai tiết ra cải thiện chức năng buồng trứng ở chuột bị tổn thương do TAA thông qua tác dụng chống oxy hóa. Tạp chí Chất chống oxy hóa. PMID: 42193225
23. Jiang Y, Caban KM, Peitzsch M (2026) Việc loại bỏ gen filamin A trong các tế bào khối u granulosa KGN làm suy giảm sự tăng sinh, tiến trình chu kỳ tế bào, khả năng di chuyển và tổ chức cytoskeleton dưới tác động của áp lực cơ học. Biological research. PMID: 42163310
24. Ikrar T, Siahaan SC, Hendarto H (2026) Điều hòa đa mục tiêu các con đường chuyển hóa và sinh tổng hợp steroid bởi Cinnamomum burmannii và Myristica fragrans trong hội chứng buồng trứng đa nang. Nutrients. PMID: 42075118
25. Huang M, Huang M, Li X, Liu S, Fu L, Jiang X, Yang M (2021) Bisphenol A gây ra quá trình apoptosis thông qua việc kích hoạt con đường ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK phụ thuộc vào GPER trong dòng tế bào granulosa của người KGN. Ecotoxicology and Environmental Safety. PMID: 33039870
26. Huang M, Li X, Jia S, Liu S, Fu L, Jiang X, Yang M (2021) Bisphenol AF gây ra quá trình apoptosis thông qua thụ thể estrogen beta (ERβ) và con đường ROS-ASK1-JNK MAPK trong dòng tế bào hạt KGN của người. Ô nhiễm Môi trường. PMID: 33189448
27. Ji R, Jia FY, Chen X, Wang ZH, Jin WY, Yang J (2022) Salidroside làm giảm căng thẳng oxy hóa và quá trình chết tế bào thông qua con đường AMPK/Nrf2 trong dòng tế bào hạt KGN của người do DHT gây ra. Tạp chí Hóa sinh và Vật lý Sinh học. PMID: 34813774
28. Ma Y, Zheng L, Wang Y, Gao Y, Xu Y (2022) Axit arachidonic trong dịch nang trứng của PCOS gây ra stress oxy hóa trong dòng tế bào khối u granulosa buồng trứng người (KGN) và điều chỉnh tăng biểu hiện GDF15 như một phản ứng. Frontiers in Endocrinology. PMID: 35634503