Hệ thống Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) — và các tế bào mang hệ thống này.

Cái hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (HLA), còn được gọi là phức hợp tương thích mô chính (MHC), là một phức hợp các gen nằm trên nhiễm sắc thể 6, mã hóa các protein trên bề mặt tế bào có vai trò điều hòa hệ miễn dịch. Hệ thống HLA đóng vai trò trung tâm trong cơ chế phòng vệ của cơ thể chống lại bệnh tật, giúp hệ miễn dịch phân biệt giữa các thành phần “của chính mình” và “không phải của chính mình”. Các đột biến trong gen HLA đã được liên kết với các bệnh tự miễn, bao gồm bệnh tiểu đường loại 1 và bệnh celiac, đồng thời phức hợp HLA là yếu tố quyết định chính đối với sự tương thích trong ghép tạng.

Hệ thống HLA được chia thành hai lớp: HLA loại I (HLA-A, -B, -C) và loại II (HLA-DR, -DP, -DQ). Các glycoprotein HLA đóng vai trò quyết định trong cơ chế phòng vệ chống lại các kháng nguyên ngoại lai và kiểm soát bản sắc miễn dịch của mỗi cá thể. Đây là hệ thống di truyền mà Paul Ehrlich đã đề xuất vào đầu thế kỷ 20, được cho là chịu trách nhiệm phân biệt giữa "bản thân" và "không phải bản thân" — giữa sự dung nạp đối với mô của chính mình và sự phòng vệ miễn dịch tích cực chống lại các tác nhân xâm nhập ngoại lai.

Các tế bào ung thư đã được xác định kiểu gen HLA từ Cytion

Cytion hướng đến việc cung cấp các haplotype HLA đa dạng cho các tổ chức nghiên cứu y học và miễn dịch học, phản ánh phức hợp HLA độc đáo của từng cá nhân. Điều này được thực hiện thông qua việc thu thập các dòng tế bào B-LCL và các dòng tế bào khối u người khác nhau, đồng thời tiến hành phân loại HLA bằng công nghệ NGS độ phân giải cao. Bộ sưu tập của chúng tôi bao gồm một loạt các tế bào ung thư đã được xác định kiểu gen HLA từ các cơ quan khác nhau, được sử dụng để thử nghiệm các phương pháp điều trị tiềm năng và phát hiện phản ứng chéo. Với 272 dòng tế bào đã được xác định kiểu gen HLA sẵn có, quý vị có thể loại bỏ nhu cầu phải thực hiện phân tích kiểu gen HLA cho tế bào tại cơ sở của mình.

Vị trí và cấu trúc

Phức hợp gen HLA nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể 6, tại vị trí 21.3, và trải dài trên một đoạn 3 Mbp. Phức hợp này bao gồm các gen mã hóa các protein bề mặt tế bào khác nhau, bao gồm các phân tử HLA loại I và II cũng như các thành phần của hệ thống bổ thể. Hệ thống HLA có tính đa hình cao, với nhiều alen cho mỗi gen HLA, cho phép sự đa dạng trong việc trình bày kháng nguyên.

Đa hình

Các gen HLA có tính đa hình cao, nghĩa là chúng có nhiều alen cho phép điều chỉnh tinh vi hệ miễn dịch thích ứng. Sự đa dạng này là yếu tố thiết yếu trong việc phòng vệ chống lại bệnh tật — xác suất hai cá thể không có quan hệ huyết thống có cùng kiểu gen tại tất cả các locus HLA là cực kỳ thấp. Đa hình di truyền cũng là yếu tố then chốt trong ghép tạng, nơi việc khớp loại HLA giữa người hiến và người nhận là yếu tố quyết định để ngăn ngừa hiện tượng thải ghép.

Mối quan hệ với MHC

Hệ thống HLA là phiên bản ở người của phức hợp tương thích mô chính (MHC) có ở nhiều loài động vật. Các gen MHC tham gia vào phản ứng miễn dịch, và hệ thống HLA mã hóa các phân tử MHC ở người. Hệ thống HLA bao gồm các gen mã hóa cả các phân tử HLA loại I và loại II, có chức năng trình bày các peptit từ bên trong và bên ngoài tế bào.

Chức năng

Các phân tử HLA loại I được mã hóa bởi ba gen HLA: HLA-A, HLA-B và HLA-C. Các phân tử này trình bày các peptit từ bên trong tế bào, giúp hệ miễn dịch nhận diện và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm hoặc bất thường. Các phân tử HLA loại I đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch qua trung gian tế bào, trong đó các tế bào T nhận diện và tiêu diệt các tế bào bất thường hoặc bị nhiễm.

Giới thiệu về peptide

Các phân tử HLA loại I trình bày các peptit được tạo ra từ các protein bị phân hủy trong proteasome. Các peptit thu được thường có độ dài từ 8–10 axit amin, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các peptit dài hơn (11–14 axit amin) cũng có thể được trình bày trên các phân tử MHC loại I. Các kháng nguyên ngoại lai được trình bày bởi MHC loại I thu hút các tế bào lympho T độc tế bào, khiến chúng tiêu diệt tế bào trình bày kháng nguyên.

Vai trò trong hệ miễn dịch

Các phân tử HLA loại I đóng vai trò quan trọng trong việc nhận diện và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc bất thường. Khi một tế bào bị nhiễm virus, các phân tử HLA loại I sẽ trình bày các đoạn protein virus trên bề mặt tế bào, giúp các tế bào T CD8+ nhận diện và loại bỏ tế bào bị nhiễm bệnh. Quá trình này có ý nghĩa sống còn đối với hệ thống phòng vệ của cơ thể trước các tác nhân gây bệnh nội bào và các khối u ác tính.

Tế bào T sát thủ

Tế bào T sát thủ, còn được gọi là dương tính với CD8 hay còn gọi là tế bào T gây độc, là các tế bào lympho T có khả năng nhận diện và tiêu diệt các tế bào mang kháng nguyên lạ. Các tế bào này đóng vai trò then chốt trong miễn dịch tế bào và có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại các bệnh truyền nhiễm. Các phân tử HLA loại I đóng vai trò trung tâm trong việc kích hoạt các tế bào T gây độc và hướng dẫn chúng tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc bất thường.

Chức năng

Các phân tử HLA loại II trình bày các peptit có nguồn gốc từ bên ngoài tế bào, giúp hệ miễn dịch nhận diện và phản ứng với các tác nhân gây bệnh ngoại bào. Các phân tử loại II kích thích sự nhân lên của các tế bào T trợ giúp, từ đó thúc đẩy quá trình sản xuất kháng thể của các tế bào B.

Giới thiệu về peptide

Các phân tử HLA loại II trình bày các kháng nguyên từ bên ngoài tế bào cho các tế bào lympho T. Các kháng nguyên này kích thích sự nhân lên của các tế bào T trợ giúp, từ đó thúc đẩy các tế bào B sản xuất kháng thể tạo ra các kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên đó. Các tế bào T điều hòa ức chế các phản ứng đối với các kháng nguyên tự thân.

Vai trò trong hệ miễn dịch

Các phân tử HLA loại II đóng vai trò quan trọng trong việc nhận diện và phản ứng với các tác nhân gây bệnh ngoại bào. Bằng cách trình bày kháng nguyên cho các tế bào T trợ giúp, các phân tử loại II kích thích các tế bào B sản xuất kháng thể, từ đó trung hòa các tác nhân gây bệnh ngoại bào. Quá trình này có ý nghĩa sống còn đối với hệ thống phòng vệ dịch thể của cơ thể.

Tế bào T trợ giúp

Tế bào T trợ giúp (dương tính với CD4 (T-cells) là các tế bào lympho T có khả năng nhận diện các kháng nguyên được trình bày bởi các phân tử HLA loại II. Các tế bào này đóng vai trò quan trọng trong việc kích thích các tế bào B sản xuất kháng thể, giúp trung hòa các tác nhân gây bệnh ngoại bào. Các phân tử HLA loại II đóng vai trò then chốt trong việc kích hoạt các tế bào T trợ giúp và điều phối phản ứng miễn dịch dịch thể.

Chức năng

Các phân tử HLA loại III được mã hóa bởi các gen sản xuất các thành phần của hệ thống bổ thể — một nhánh của hệ miễn dịch bẩm sinh có vai trò tiêu diệt các tác nhân xâm nhập từ bên ngoài. Hệ thống bổ thể bao gồm các protein phối hợp với nhau để tiêu diệt vi khuẩn và vi-rút, tạo thành một phức hợp tấn công màng (MAC) có tác dụng đâm thủng màng tế bào của vi sinh vật xâm nhập.

Vai trò trong cơ chế phòng vệ chống lại bệnh tật

Các phân tử HLA loại III đóng vai trò thiết yếu trong cơ chế phòng vệ chống lại bệnh tật, đặc biệt là trong việc kích hoạt hệ thống bổ thể. Hệ thống bổ thể là một phần không thể thiếu trong cơ chế bảo vệ của cơ thể chống lại các bệnh truyền nhiễm và có chức năng tiêu diệt vi khuẩn và vi-rút. Các gen HLA loại III mã hóa các protein cấu thành hệ thống bổ thể, do đó chúng đóng vai trò thiết yếu đối với hoạt động bình thường của hệ miễn dịch.

Mối liên hệ với hiện tượng thải ghép cơ quan

Các phân tử HLA loại III cũng có vai trò trong quá trình thải ghép cơ quan. Bên cạnh các phân tử loại I và loại II, các phân tử loại III góp phần vào phản ứng miễn dịch chống lại mô được ghép. Các protein do các gen loại III mã hóa tham gia vào phản ứng viêm có thể dẫn đến thải ghép.

Các chức năng khác

Các phân tử HLA loại III cũng đã được liên kết với các quá trình sinh học khác, bao gồm quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) và việc điều hòa phản ứng miễn dịch. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số alen cụ thể của loại III có thể liên quan đến nguy cơ gia tăng mắc một số bệnh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer và các rối loạn tự miễn khác nhau.

Mối quan hệ giữa HLA và bệnh tự miễn

Các phân tử HLA được di truyền, và một số loại HLA nhất định có liên quan đến các rối loạn tự miễn. Những người mang các kháng nguyên HLA cụ thể có nguy cơ cao hơn mắc các bệnh tự miễn, bao gồm đái tháo đường type 1, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp dạng thấp, bệnh celiac, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh nhược cơ, viêm cơ thể bao, hội chứng Sjögren và chứng ngủ rũ.

Nguy cơ tương đối

Các alen HLA khác nhau có liên quan đến các rối loạn tự miễn khác nhau, và nguy cơ tương đối thay đổi tùy theo loại HLA. Các HLA-B27 Allele này làm tăng nguy cơ mắc bệnh viêm cột sống dính khớp, viêm khớp phản ứng và viêm màng bồ đào trước cấp tính. Các HLA-DR2 Allele này có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống cao hơn. Các HLA-DR3 Allele này có liên quan đến nguy cơ gia tăng mắc viêm gan tự miễn, hội chứng Sjögren nguyên phát và bệnh tiểu đường loại 1.

Xác định kiểu gen HLA trong chẩn đoán và điều trị

Xác định kiểu gen HLA được sử dụng như một công cụ trong chẩn đoán và điều trị các bệnh tự miễn. Đối với bệnh celiac và bệnh tiểu đường type 1, việc xác định kiểu gen HLA đã góp phần nâng cao đáng kể độ chính xác trong chẩn đoán. Trong bệnh celiac, phân loại HLA là phương pháp hiệu quả duy nhất để phân biệt giữa những người thân trực hệ có nguy cơ mắc bệnh và những người không có nguy cơ trước khi xuất hiện các triệu chứng đôi khi không thể hồi phục.

HLA và ung thư

Các bệnh do HLA gây ra cũng góp phần vào quá trình phát triển ung thư. Bệnh viêm ruột do nhạy cảm với gluten có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh tăng cao của u lympho tế bào T liên quan đến viêm ruột, và Các cá thể đồng hợp tử DR3-DQ2 thuộc nhóm có nguy cơ cao nhất — gần 80% các trường hợp ung thư hạch tế bào T liên quan đến bệnh viêm ruột do nhạy cảm với gluten xảy ra ở nhóm này.

Tầm quan trọng của việc xác định kiểu gen HLA

Xác định kiểu gen HLA là một xét nghiệm phòng thí nghiệm nhằm xác định các kháng nguyên HLA của một người. Xét nghiệm này đóng vai trò thiết yếu trong việc tìm kiếm sự tương thích giữa người hiến và người nhận trong ghép tạng, dự đoán nguy cơ mắc một số bệnh nhất định, cũng như cung cấp cơ sở để đưa ra các lựa chọn điều trị cho các bệnh tự miễn.

Các kỹ thuật

Các kỹ thuật xác định kiểu gen HLA bao gồm từ các phương pháp huyết thanh học — sử dụng kháng thể để phát hiện các kháng nguyên HLA trên bề mặt tế bào — đến các phương pháp phân tử — sử dụng PCR để khuếch đại các gen HLA nhằm phân tích. Các phương pháp dựa trên PCR ngày càng được ưa chuộng nhờ độ phân giải cao hơn và khả năng phát hiện các alen hiếm.

Hạn chế

Mặc dù có tầm quan trọng, việc xác định kiểu gen HLA vẫn có những hạn chế. Hệ thống HLA có tính đa hình cao — mỗi gen HLA có rất nhiều alen — khiến việc tìm kiếm sự tương thích hoàn hảo cho ghép tạng trở nên khó khăn. Việc xác định kiểu gen HLA cũng có thể tốn kém và mất nhiều thời gian, đồng thời việc giải thích kết quả có thể gặp khó khăn đối với các alen hiếm hoặc mới.

Những diễn biến mới

Những tiến bộ gần đây đã giúp việc xác định kiểu gen HLA trở nên dễ dàng hơn cả trong quá trình thực hiện lẫn việc giải thích kết quả. Giải trình tự thế hệ mới (NGS) có thể giải trình tự lượng lớn DNA chỉ trong một lần chạy, giúp việc xác định kiểu gen HLA trở nên đầy đủ và chính xác hơn — đây chính là công nghệ nền tảng cho phương pháp xác định kiểu gen độ phân giải cao của Cytion trên mọi dòng trong cơ sở dữ liệu này. Phần mềm được cải tiến dành cho phân tích xác định kiểu gen HLA cũng đã góp phần khắc phục những thách thức liên quan đến các alen hiếm.