תאי MDS-L

MDS-L הוא קו תאים שמקורו בתסמונת מיאלודיספלסטית (MDS) אנושית, שנוצר במקור מקו התאים MDS92, אשר נגזר ממח העצם של חולה עם MDS שהציג חריגה כרומוזומלית del(5q). בעוד ש-MDS92 הכיל תערובת הטרוגנית של תאי מיאלואידים בשלבים שונים של התמיינות, MDS-L מייצג תת-קו תאי בלאסטי עם מאפיינים אחידים יותר, האופייניים לתאי אב מיאלואידים לא בשלים. MDS-L שומר על תלות באינטרלוקין-3 (IL-3) לצורך התרבות במבחנה, מה שמשקף את הרגישות לציטוקינים הנצפית בתאי אב מיאלואידיים ראשוניים. הקו נושא שינויים גנטיים מרובים, כולל מוטציות TP53 הומוזיגוטיות ומוטציות נוספות שנרכשו ב-NRAS וב-CEBPA. שינויים אלה משקפים יחד את האבולוציה הקלונלית ואת פוטנציאל ההפיכה לליוקמיה האופייניים ל-MDS בסיכון גבוה.

MDS-L שימש באופן נרחב כמודל לחקר המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס הפתוגנזה של MDS, חסימת ההבחנה והתנגדות לטיפול. ממצא משמעותי אחד בשימוש ב-MDS-L היה ההוכחה כי ביטוי מאולץ של קולטן גורם גדילה של גרנולוציטים (G-CSFR) באמצעות העברה רטרו-ויראלית איפשר הבחנה גרנולוציטית בעקבות גירוי G-CSF. דבר זה הוכח על ידי שינויים מורפולוגיים, עלייה בביטוי CD11b ופעילות מופחתת של ניטרובלו טטרזוליום (NBT) – המעידים על התבגרות סופית של גרנולוציטים. תוצאות אלה חשפו את היכולת הפנימית של MDS-L להתמיין אם מרכיבי האיתות המתאימים משוחזרים, ומספקות תובנות לגבי גישות פוטנציאליות לטיפול גנטי המכוונות לפגמים בהבחנה ב-MDS.

בנוסף למחקרים גנטיים ותפקודיים, MDS-L היה מכריע באפיון תפקידם של שינויים בהיסטונים בהתקדמות המחלה. בפרט, המוטציה בהיסטון H3-K27M, הנפוצה בגידולים מוחיים בילדים אך נדירה בממאירויות המטולוגיות, זוהתה ב-MDS-L ונמצא כי היא מעכבת מתילציה של היסטונים בתיווך EZH2. שינוי אפיגנטי זה הוביל לירידה נרחבת במתילציה של H3-K27 ונקשר לשינוי בביטוי של גנים מדכאי גידולים כגון p16. תת-קווי MDS-L עם או בלי מוטציה זו, שנגזרו מתנאי תרבית IL-3 דיפרנציאליים, אפשרו מחקר נוסף של ההטרוגניות האפיגנטית בתוך MDS והשלכותיה על צמיחה תלוית IL-3 ותגובה טיפולית. תכונות ייחודיות אלה הופכות את MDS-L למודל חזק in vitro ו-in vivo לחקר האבולוציה המולקולרית והמיקוד הטיפולי של MDS והפיכתו ללוקמיה מיאלואידית חריפה.