תאי GIST-T1

קו התאים GIST-T1 הוא מודל מבוסס היטב לגידול סטרומלי במערכת העיכול האנושית (GIST), שמקורו בנגע פלאורלי גרורתי שנוצר כתוצאה מ-GIST ראשוני בקיבה אצל אישה יפנית בוגרת. ניתוחים אימונוהיסטוכימיים אישרו חיוביות חזקה ל-c-KIT (CD117) ו-CD34, שני סמנים מובהקים של GIST, בעוד שהקו היה שלילי לדסמין, S-100 ו-α-אקטין של שריר חלק, מה שמאשר את מקורו הלא-שרירי והלא-עצבי. מחקרים ציטוגנטיים חשפו קריוטיפ היפודיפלואידי עם מומים כרומוזומליים מורכבים, כולל כרומוזום טבעת ומספר טרנסלוקציות לא מאוזנות. הכלאות גנומיות השוואתיות (CGH) וניתוחי FISH הראו הגברות ברמה גבוהה באזורים 3q26.1-27, 5p12-15.1 ו-7q21.3-36, הקשורים לעתים קרובות להגברת אונקוגנים ב-GIST.

GIST-T1 נושא מחיקה רלוונטית קלינית של 57 נוקלאוטידים בתוך המסגרת באקסון 11 של גן *KIT* (V570-Y578), אחת המוטציות הנפוצות ביותר בחולי GIST ויעד קריטי של מעכבי טירוזין קינאז כגון אימטיניב. דבר זה הפך את GIST-T1 למודל חיוני לחקר אונקוגנזה מונעת KIT ותגובה טיפולית. בתרבית ארוכת טווח, תאי GIST-T1 מפגינים שגשוג יציב ושומרים על רגישות לאימטיניב, אלא אם נבחרו באופן ספציפי לעמידות. תתי-קווים עמידים נגזרים של GIST-T1 נוצרו למטרות מחקר ומפגינים מוטציות משניות ב-KIT (למשל, D820V או D820Y), מה שמאפשר לחקור מנגנוני עמידות ושינויים תעתיקיים אדפטיביים. מודלים עמידים אלה מפגינים שינויים בגנים הקשורים לניקוי רעלים, לוויסות מחזור התא ולהימנעות מאפופטוזיס.

GIST-T1 תרם גם לגילוי גורמים אונקוגניים חדשים ב-GIST, כולל גנים מותכים כגון EXOC2-AK7, שזוהו בתת-קווים עמידים לאימטיניב. מחקרים תפקודיים הראו כי גנים מותכים אלה משפרים את יכולות ההתפשטות והנדידה של תאי GIST ומגבירים את רגישותם לאימטיניב, מה שמצביע על כיוונים טיפוליים חדשים. נוכחותם של מגבירי-על הקשורים ל-GIST ורשתות גורמי שעתוק (למשל, HAND1 בהתקדמות גרורתית) מחזקת עוד יותר את התועלת של המודל בפענוח הארכיטקטורה האפיגנטית והטרנסקריפטומית של GIST. בסך הכל, GIST-T1 מספק מערכת איתנה, שאושרה גנטית ופנוטיפית, לחקר הביולוגיה, התגובה לתרופות ומנגנוני העמידות של גידולים סטרומליים במערכת העיכול.