1. Sistema dell'antigene leucocitario umano (HLA)

Il sistema dell'antigene leucocitario umano (HLA), noto anche come complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), è un complesso di geni localizzati sul cromosoma 6 dell'uomo che codificano proteine della superficie cellulare responsabili della regolazione del sistema immunitario. Il sistema HLA è una parte cruciale della difesa dell'organismo contro le malattie, in quanto aiuta a distinguere tra cellule self e non-self. Mutazioni nei geni HLA sono state collegate a diverse malattie autoimmuni, tra cui il diabete di tipo 1 e la celiachia. Il complesso genico HLA è anche responsabile del rigetto dei trapianti di organi, rendendo la tipizzazione HLA uno strumento essenziale per i trapianti.

In generale, il sistema HLA si divide in due classi: HLA di classe I (HLA -A, -B-, -C) e classe II (HLA-DR, -DP, -DQ). Le glicoproteine HLA contribuiscono in modo decisivo alla difesa contro gli antigeni estranei (infezioni) e controllano l'identità immunologica di un determinato individuo. In effetti, è il sistema genetico che già all'inizio del XX secolo Paul Ehrlich aveva ipotizzato essere responsabile della differenziazione tra "self" e "non-self" o, in altre parole, tra tolleranza (verso i propri tessuti/organi) e difesa immunitaria attiva (contro gli invasori stranieri). Oggi sappiamo che gli antigeni HLA dirigono la sofisticata interazione tra linfociti B e T durante la difesa specifica del cosiddetto sistema immunitario acquisito.

Cellule tumorali tipizzate HLA

Il CLS mira a fornire alle organizzazioni di ricerca medica e immunologica diversi aplotipi HLA, che rappresentano il complesso HLA unico di un individuo. Questo obiettivo viene raggiunto raccogliendo B-LCL e varie linee cellulari tumorali umane ed eseguendo una tipizzazione HLA NGS ad alta risoluzione.

La nostra collezione comprende un'ampia gamma di cellule tumorali di alta qualità con tipizzazione HLA provenienti da diversi organi, che possono essere utilizzate per testare potenziali terapie e individuare reazioni incrociate. Con oltre 200 linee cellulari con tipizzazione HLA prontamente disponibili, è possibile risparmiare tempo prezioso eliminando la necessità di tipizzare le cellule HLA.

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1. Sistema dell'antigene leucocitario umano (HLA)
2. Complesso genico HLA
3. Molecole HLA di classe I
4. Molecole HLA di classe II
5. Molecole HLA di classe III
6. HLA e malattie autoimmuni
7. Tipizzazione HLA
8. Conclusione

2. Complesso genico HLA

2.1. Posizione e struttura

Il complesso genico HLA si trova sul braccio corto del cromosoma 6, in posizione 21.3, e si estende per un tratto di 3 Mbp. Il complesso comprende geni che codificano per varie proteine della superficie cellulare, tra cui le molecole HLA di classe I e II e i componenti del sistema del complemento. Il sistema HLA è altamente polimorfico, con molti alleli per ciascun gene HLA, il che consente una gamma diversificata di presentazioni di antigeni.

2.2. Il polimorfismo

I geni HLA sono altamente polimorfici, cioè hanno molti alleli che consentono una regolazione fine del sistema immunitario adattativo. Questa diversità è essenziale per la difesa dalle malattie, poiché la possibilità che due individui non imparentati abbiano molecole HLA identiche in tutti i loci è estremamente bassa. Il polimorfismo è anche un fattore chiave nel trapianto di organi, in quanto l'abbinamento tra donatori e riceventi per tipi di HLA è fondamentale per prevenire il rigetto del trapianto.

2.3. Relazione con l'MHC

Il sistema HLA è noto anche come la versione umana del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) presente in molti animali. I geni MHC sono coinvolti nella risposta immunitaria e il sistema HLA codifica le molecole MHC nell'uomo. Il sistema HLA comprende geni che codificano per entrambe le molecole HLA di classe I e II, che presentano peptidi dall'interno e dall'esterno della cellula.

3. Molecole HLA di classe I

3.1. Funzione

Le molecole HLA di classe I sono un gruppo di tre geni HLA: HLA-A, HLA-B e HLA-C. Queste molecole presentano peptidi all'interno della cellula, consentendo al sistema immunitario di identificare e distruggere le cellule infette o anormali. Le molecole HLA di classe I sono fondamentali per l'immunità cellulo-mediata, che prevede che le cellule T riconoscano e distruggano le cellule anomale o infette.

3.2. Presentazione di peptidi

Le molecole HLA di classe I presentano peptidi prodotti da proteine che vengono scomposte nei proteasomi. I peptidi risultanti sono in genere piccoli polimeri, lunghi circa 8-10 aminoacidi, sebbene recenti ricerche abbiano dimostrato che anche peptidi più lunghi (11-14 aminoacidi) possono essere presentati dalle molecole MHC I. Gli antigeni estranei presentati dalle molecole MHC di classe I attirano i linfociti T chiamati linfociti T killer, che distruggono le cellule.

3.3. Ruolo nel sistema immunitario

Le molecole HLA di classe I svolgono un ruolo fondamentale nel sistema immunitario, identificando e distruggendo le cellule infette o anormali. Quando una cellula viene infettata da un virus, ad esempio, le molecole HLA di classe I portano frammenti del virus sulla superficie della cellula, consentendo alle cellule T killer di riconoscere e distruggere la cellula infetta. Questo processo è fondamentale per la difesa dell'organismo dalle malattie infettive.

3.4. Le cellule T killer

I linfociti T killer, detti anche CD8-positivi o citotossici, sono linfociti T che riconoscono e distruggono le cellule che presentano antigeni estranei. Queste cellule sono fondamentali per l'immunità cellulo-mediata e svolgono un ruolo essenziale nella difesa dell'organismo dalle malattie infettive. Le molecole HLA di classe I sono fondamentali per attivare i linfociti T killer e indirizzarli a distruggere le cellule infette o anormali.

4. Molecole HLA di classe II

4.1. Funzione

Le molecole HLA di classe II sono un gruppo di geni HLA che presentano peptidi esterni alla cellula, consentendo al sistema immunitario di riconoscere e distruggere gli agenti patogeni extracellulari. Le molecole HLA di classe II sono responsabili di stimolare la moltiplicazione delle cellule T-helper, che a loro volta stimolano la produzione di anticorpi da parte delle cellule B.

4.2. Presentazione dei peptidi

Le molecole HLA di classe II presentano ai linfociti T gli antigeni provenienti dall'esterno della cellula. Questi antigeni stimolano la moltiplicazione delle cellule T-helper, che poi stimolano le cellule B produttrici di anticorpi a produrre anticorpi contro quello specifico antigene. Le cellule T regolatorie sopprimono gli auto-antigeni.

4.3. Ruolo nel sistema immunitario

Le molecole HLA di classe II svolgono un ruolo fondamentale nel sistema immunitario, identificando e distruggendo gli agenti patogeni extracellulari. Presentando antigeni alle cellule T-helper, le molecole HLA di classe II stimolano la produzione di anticorpi da parte delle cellule B, che possono riconoscere e distruggere gli agenti patogeni extracellulari. Questo processo è fondamentale per la difesa dell'organismo dalle malattie infettive.

4.4. Cellule T-helper

Le cellule T-helper, chiamate cellule T CD4-positive, sono linfociti T che riconoscono gli antigeni presentati dalle molecole HLA di classe II. Queste cellule sono fondamentali per stimolare la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B, che possono identificare e distruggere gli agenti patogeni extracellulari. Le molecole HLA di classe II sono fondamentali per attivare le cellule T-helper e indirizzarle a produrre anticorpi.

5. Molecole HLA di classe III

5.1. Funzione

Le molecole HLA di classe III sono un gruppo di geni HLA che codificano componenti del sistema del complemento, una parte del sistema immunitario che aiuta a distruggere gli invasori stranieri. Il sistema del complemento è costituito da un gruppo di proteine che lavorano insieme per uccidere batteri e virus formando un complesso di attacco alla membrana che perfora la membrana cellulare del microbo invasore.

5.2. Ruolo nella difesa dalle malattie

Le molecole HLA di classe III sono essenziali nella difesa dalle malattie, in quanto svolgono un ruolo critico nell'attivazione del sistema del complemento. Il sistema del complemento è parte integrante della protezione dell'organismo contro le malattie infettive e distrugge batteri e virus. Le molecole HLA di classe III sono responsabili della codifica delle proteine che compongono il sistema del complemento e, pertanto, sono essenziali per il suo corretto funzionamento.

5.3. Relazione con il rigetto del trapianto d'organo

Le molecole HLA di classe III sono coinvolte anche nel rigetto dei trapianti d'organo. Oltre alle molecole HLA di classe I e II, le molecole HLA di classe III svolgono un ruolo nella risposta immunitaria al tessuto trapiantato. Le proteine codificate dai geni HLA di classe III sono coinvolte nella risposta infiammatoria che può portare al rigetto del trapianto.

5.4. Altre funzioni

Le molecole HLA di classe III sono state collegate anche ad altri processi biologici, come l'apoptosi (morte cellulare programmata) e la regolazione della risposta immunitaria. Alcune ricerche hanno suggerito che specifici alleli HLA di classe III possono essere associati a un maggior rischio di sviluppare alcune malattie, come l'Alzheimer e i disturbi autoimmuni.

6. HLA e malattie autoimmuni

6.1. Relazione tra HLA e malattie autoimmuni

Le molecole HLA sono ereditarie e alcuni tipi di HLA sono collegati a disturbi autoimmuni e altre malattie. Le persone con specifici antigeni HLA hanno maggiori probabilità di sviluppare alcune malattie autoimmuni, come il diabete di tipo I, la spondilite anchilosante, l'artrite reumatoide, la celiachia, il lupus eritematoso sistemico, la miastenia gravis, la miosite a corpi inclusi, la sindrome di Sjögren e la narcolessia.

6.2. Rischio relativo di sviluppare malattie autoimmuni

Diversi alleli HLA sono associati ad altri disturbi autoimmuni e il rischio relativo di sviluppare queste malattie varia a seconda del tipo di HLA. Ad esempio, l'allele HLA-B27 aumenta il rischio di sviluppare spondilite anchilosante, artrite reattiva e uveite anteriore acuta. L'allele HLA-DR2 è associato a un rischio maggiore di sviluppare il lupus eritematoso sistemico. L'allele HLA-DR3 è associato a un rischio maggiore di sviluppare epatite autoimmune, sindrome di Sjögren primaria e diabete di tipo I.

6.3. La tipizzazione HLA nella diagnosi e nel trattamento

La tipizzazione HLA è utilizzata come strumento per la diagnosi e il trattamento delle malattie autoimmuni. Ad esempio, la tipizzazione HLA ha migliorato la diagnosi della celiachia e del diabete di tipo I. Nella celiachia, la tipizzazione HLA è l'unico mezzo efficace per discriminare tra i parenti di primo grado che sono a rischio

parenti di primo grado a rischio da quelli non a rischio prima della comparsa di sintomi talvolta irreversibili.

6.4. HLA e cancro

Anche le malattie HLA-mediate sono coinvolte nella promozione del cancro. L'enteropatia sensibile al glutine, ad esempio, è associata a una maggiore prevalenza di linfoma a cellule T associato all'enteropatia e gli omozigoti DR3-DQ2 rientrano nel gruppo a più alto rischio, con quasi l'80% dei casi di linfoma a cellule T associato all'enteropatia sensibile al glutine. Le cellule anormali potrebbero essere destinate all'apoptosi, che si pensa possa essere mediata da molti tumori prima della diagnosi.

7. Tipizzazione HLA

7.1. Importanza della tipizzazione HLA

La tipizzazione HLA è un test di laboratorio che determina gli antigeni HLA di una persona. La tipizzazione HLA è essenziale per diversi motivi, come l'abbinamento di donatori e riceventi per il trapianto di organi, la previsione del rischio di sviluppare alcune malattie e la determinazione del trattamento migliore per alcune malattie autoimmuni.

7.2. Tecniche di tipizzazione HLA

Esistono diverse tecniche per la tipizzazione HLA, tra cui i metodi sierologici, che utilizzano anticorpi per rilevare gli antigeni HLA sulla superficie delle cellule, e i metodi molecolari, che utilizzano la PCR (reazione a catena della polimerasi) per amplificare i geni HLA da analizzare. I metodi basati sulla PCR stanno diventando sempre più utilizzati per la tipizzazione HLA grazie alla loro maggiore risoluzione e alla capacità di rilevare alleli rari.

7.3. Limiti della tipizzazione HLA

Nonostante la sua importanza, la tipizzazione HLA presenta alcuni limiti. Il sistema HLA è altamente polimorfico, il che significa che esistono molti alleli per ogni gene HLA, rendendo difficile l'identificazione di una perfetta corrispondenza per il trapianto. Inoltre, la tipizzazione HLA può essere costosa e richiedere molto tempo, e l'interpretazione dei risultati può essere difficile, in particolare per gli alleli HLA rari o nuovi.

7.4. Nuovi sviluppi nella tipizzazione HLA

I nuovi sviluppi nella tipizzazione HLA rendono più facile l'esecuzione e l'interpretazione dei risultati della tipizzazione HLA. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) è una tecnica in grado di sequenziare grandi quantità di DNA in un unico passaggio, consentendo di ottenere risultati di tipizzazione HLA più completi e accurati. Altri progressi includono il miglioramento del software per l'analisi della tipizzazione HLA, che può aiutare a superare alcune delle sfide associate all'interpretazione dei risultati della tipizzazione HLA.

8. Conclusione

Il sistema dell'antigene leucocitario umano (HLA) è un complesso di geni sul cromosoma 6 che codifica proteine della superficie cellulare responsabili della regolazione del sistema immunitario. Il sistema HLA svolge un ruolo cruciale nella difesa dalle malattie, in quanto presenta gli antigeni alle cellule T, che svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria agli invasori stranieri.

I geni HLA sono altamente polimorfici, il che significa che ogni gene ha molti alleli diversi, il che consente una regolazione fine della risposta immunitaria adattativa. Le mutazioni nei geni HLA sono state collegate a malattie autoimmuni, come il diabete di tipo I e la celiachia, e sono anche coinvolte nel rigetto dei trapianti.

Oltre al loro ruolo nella risposta immunitaria, gli antigeni HLA sono stati collegati anche ad altri processi biologici, come la selezione dei compagni e la percezione dell'odore di altre persone.

La tipizzazione HLA è un importante test di laboratorio che determina gli antigeni HLA di una persona, fondamentale per l'abbinamento di donatori e riceventi per il trapianto di organi, per la previsione del rischio di sviluppare alcune malattie e per la scelta del miglior trattamento per alcune malattie autoimmuni.

Il sistema HLA è una componente critica del sistema immunitario umano. La comprensione della sua funzione e del suo ruolo nella difesa dalle malattie è essenziale per sviluppare nuovi trattamenti e terapie per varie patologie.