Systém ľudských leukocytových antigénov (HLA) — a bunky, ktoré ho nesú.

Toto systém ľudských leukocytových antigénov (HLA), známy aj ako hlavný histokompatibilný komplex (MHC), je komplex génov umiestnených na 6. chromozóme, ktoré kódujú proteíny na povrchu buniek zodpovedné za reguláciu imunitného systému. Systém HLA zohráva kľúčovú úlohu v obrane organizmu proti chorobám, pričom pomáha imunitnému systému rozlišovať vlastné od cudzieho. Mutácie v génoch HLA sú spojené s autoimunitnými ochoreniami, vrátane cukrovky 1. typu a celiakie, a komplex HLA je hlavným determinantom kompatibility pri transplantácii orgánov.

Systém HLA sa delí na dve triedy: HLA triedy I (HLA-A, -B, -C) a trieda II (HLA-DR, -DP, -DQ). Glykoproteíny HLA majú rozhodujúci podiel na obrane proti cudzorodým antigénom a riadia imunologickú identitu jedinca. Ide o genetický systém, o ktorom Paul Ehrlich na začiatku 20. storočia predpokladal, že je zodpovedný za rozlišovanie medzi „vlastným“ a „cudzieho“ — medzi toleranciou voči vlastnému tkanivu a aktívnou imunitnou obranou proti cudzorodým invázorom.

Rakovinové bunky s určeným HLA typom od spoločnosti Cytion

Cytion si kladie za cieľ poskytovať organizáciám zaoberajúcim sa medicínskym a imunologickým výskumom rôznorodé HLA haplotypy, ktoré reprezentujú jedinečný HLA komplex konkrétneho jedinca. Toho sa dosahuje zberom B-LCL a rôznych ľudských nádorových bunkových línií a vykonávaním typizácie HLA pomocou NGS s vysokým rozlíšením. Naša zbierka obsahuje širokú škálu rakovinových buniek z rôznych orgánov, u ktorých bolo stanovené HLA typizovanie, ktoré sa používajú na testovanie potenciálnych terapií a detekciu krížových reakcií. Vďaka 272 ihneď dostupným bunkovým líniám s typizovaním HLA môžete eliminovať potrebu interného typizovania HLA buniek.

Poloha a štruktúra

Génový komplex HLA sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 6, na pozícii 21.3, a zaberá úsek s dĺžkou 3 Mbp. Komplex zahŕňa gény, ktoré kódujú rôzne proteíny na povrchu buniek, vrátane molekúl HLA triedy I a II a zložiek komplementového systému. Systém HLA je vysoko polymorfný, pričom každý gén HLA má mnoho alel, čo umožňuje širokú škálu prezentácií antigénov.

Polymorfizmus

Gény HLA sú vysoko polymorfné, čo znamená, že majú mnoho alel, ktoré umožňujú jemné doladenie adaptívneho imunitného systému. Táto rozmanitosť je nevyhnutná pre obranu proti chorobám – pravdepodobnosť, že dvaja nepokrvní jedinci budú mať identické hodnoty na všetkých lokusoch HLA, je mimoriadne nízka. Polymorfizmus je tiež kľúčovým faktorom pri transplantácii orgánov, kde je zosúladenie typov HLA darcov a príjemcov rozhodujúce pre prevenciu odmietnutia transplantátu.

Vzťah k MHC

Systém HLA je ľudská verzia hlavného histokompatibilného komplexu (MHC), ktorý sa vyskytuje u mnohých zvierat. Gény MHC sa podieľajú na imunitnej odpovedi a systém HLA kóduje molekuly MHC u ľudí. Systém HLA zahŕňa gény, ktoré kódujú molekuly HLA triedy I aj II, ktoré prezentujú peptidy z vnútra aj zvonku bunky.

Funkcia

Molekuly HLA triedy I sú kódované tromi génmi HLA: HLA-A, HLA-B a HLA-C. Tieto molekuly prezentujú peptidy z vnútra bunky, čím umožňujú imunitnému systému identifikovať a zničiť infikované alebo abnormálne bunky. Molekuly HLA triedy I sú kľúčové pre bunkovo sprostredkovanú imunitu, pri ktorej T-bunky rozpoznávajú a ničia abnormálne alebo infikované bunky.

Prezentácia peptidu

Molekuly HLA triedy I prezentujú peptidy vzniknuté z bielkovín rozložených v proteazómoch. Výsledné peptidy majú zvyčajne dĺžku 8–10 aminokyselín, hoci najnovšie výskumy ukázali, že na molekulách MHC triedy I môžu byť prezentované aj dlhšie peptidy (11–14 aminokyselín). Cudzie antigény prezentované molekulami MHC triedy I priťahujú cytotoxické T-lymfocyty, ktoré zničia prezentujúcu bunku.

Úloha v imunitnom systéme

Molekuly HLA triedy I zohrávajú kľúčovú úlohu pri identifikácii a ničení infikovaných alebo abnormálnych buniek. Keď je bunka infikovaná vírusom, molekuly HLA triedy I prezentujú fragmenty vírusového proteínu na povrchu bunky, čo umožňuje CD8+ T-bunkám rozpoznať a eliminovať infikovanú bunku. Tento proces je nevyhnutný pre obranyschopnosť organizmu proti intracelulárnym patogénom a zhubným nádorom.

Zabíjačské T-bunky

Cíľové T-bunky, nazývané tiež CD8-pozitívny alebo cytotoxické T-bunky sú T-lymfocyty, ktoré rozpoznávajú a ničia bunky prezentujúce cudzie antigény. Tieto bunky sú kľúčové pre bunkovo sprostredkovanú imunitu a zohrávajú zásadnú úlohu v obrane proti infekčným ochoreniam. Molekuly HLA triedy I sú kľúčové pre aktiváciu zabíjacích T-buniek a nasmerovanie ich na ničenie infikovaných alebo abnormálnych buniek.

Funkcia

Molekuly HLA triedy II prezentujú peptidy pochádzajúce z vonkajšieho prostredia bunky, čím umožňujú imunitnému systému rozpoznať extracelulárne patogény a reagovať na ne. Molekuly triedy II stimulujú množenie T-pomocných buniek, ktoré následne podnecujú produkciu protilátok B-bunkami.

Prezentácia peptidov

Molekuly HLA triedy II prezentujú T-lymfocytom antigény pochádzajúce zvonka bunky. Tieto antigény stimulujú množenie T-pomocných buniek, ktoré následne podnecujú B-bunky produkujúce protilátky k tvorbe protilátok špecifických pre daný antigén. Regulačné T-bunky potláčajú reakcie na vlastné antigény.

Úloha v imunitnom systéme

Molekuly HLA triedy II zohrávajú kľúčovú úlohu pri identifikácii extracelulárnych patogénov a pri reakcii na ne. Tým, že prezentujú antigény T-pomocným bunkám, molekuly triedy II stimulujú produkciu protilátok B-bunkami, ktoré následne neutralizujú extracelulárne patogény. Tento proces je nevyhnutný pre humorálnu obranyschopnosť organizmu.

T-pomocné bunky

T-pomocné bunky (CD4-pozitívny T-bunky sú T-lymfocyty, ktoré rozpoznávajú antigény prezentované molekulami HLA triedy II. Tieto bunky majú kľúčový význam pre stimuláciu tvorby protilátok B-bunkami, ktoré neutralizujú extracelulárne patogény. Molekuly HLA triedy II zohrávajú ústrednú úlohu pri aktivácii T-pomocných buniek a koordinácii humorálnej odpovede.

Funkcia

Molekuly HLA triedy III sú kódované génmi, ktoré produkujú zložky komplementového systému – zložky vrodenej imunity, ktorá pomáha ničiť cudzie invázne organizmy. Komplementový systém pozostáva z proteínov, ktoré spoločne ničia baktérie a vírusy tým, že vytvárajú membránový útočný komplex, ktorý preráža bunkovú membránu invazívneho mikroorganizmu.

Úloha v obrane proti chorobám

Molekuly HLA triedy III sú nevyhnutné pre obranu proti chorobám a zohrávajú kľúčovú úlohu pri aktivácii komplementového systému. Komplementový systém je neoddeliteľnou súčasťou ochrany organizmu pred infekčnými chorobami a ničí baktérie a vírusy. Gény HLA triedy III kódujú proteíny, ktoré tvoria komplementový systém, čím sú nevyhnutné pre správnu funkciu imunitného systému.

Súvislosť s odmietnutím transplantovaného orgánu

Molekuly HLA triedy III sa takisto podieľajú na odmietnutí transplantovaného orgánu. Okrem molekúl triedy I a triedy II prispievajú aj molekuly triedy III k imunitnej reakcii proti transplantovanej tkanive. Bielkoviny kódované génmi triedy III sa podieľajú na zápalovej reakcii, ktorá môže viesť k odmietnutiu transplantátu.

Ďalšie funkcie

Molekuly HLA triedy III sú tiež spojené s ďalšími biologickými procesmi, medzi ktoré patrí apoptóza (programovaná bunková smrť) a regulácia imunitnej odpovede. Výskum naznačuje, že konkrétne alely triedy III môžu súvisieť so zvýšeným rizikom niektorých ochorení, ako je Alzheimerova choroba a rôzne autoimunitné ochorenia.

Vzťah medzi HLA a autoimunitnými ochoreniami

Molekuly HLA sa dedia a niektoré typy HLA sú spojené s autoimunitnými ochoreniami. U ľudí s konkrétnymi HLA antigénmi je vyššia pravdepodobnosť vývoja autoimunitných ochorení, medzi ktoré patria cukrovka 1. typu, ankylozujúca spondylitída, reumatoidná artritída, celiakia, systémový lupus erythematosus, myasthenia gravis, myozitída s inkluznými telieskami, Sjögrenov syndróm a narkolepsia.

Relatívne riziko

Rôzne alely HLA sú spojené s rôznymi autoimunitnými ochoreniami a relatívne riziko sa líši v závislosti od typu HLA. Tieto HLA-B27 Táto alela zvyšuje riziko ankylozujúcej spondylitídy, reaktívnej artritídy a akútnej prednej uveitídy. Táto HLA-DR2 Táto alela je spojená so zvýšeným rizikom systémového lupus erythematosus. Táto HLA-DR3 Táto alela je spojená so zvýšeným rizikom autoimunitnej hepatitídy, primárneho Sjögrenovho syndrómu a cukrovky 1. typu.

Typizácia HLA v diagnostike a liečbe

Typizácia HLA sa využíva ako nástroj pri diagnostike a liečbe autoimunitných ochorení. V prípade celiakie a cukrovky 1. typu typizácia HLA podstatne zvýšila istotu diagnózy. V prípade celiakie je typizácia HLA jediným účinným prostriedkom na rozlíšenie medzi ohrozenými príbuznými prvého stupňa a tými, ktorí ohrození nie sú, a to ešte pred výskytom niekedy nezvratných príznakov.

HLA a rakovina

Ochorenia sprostredkované HLA sa podieľajú aj na rozvoji rakoviny. Enteropatia vyvolaná citlivosťou na glutén je spojená so zvýšeným výskytom T-bunkového lymfómu súvisiaceho s enteropatiou a Homozygoti DR3-DQ2 patria do skupiny s najvyšším rizikom — takmer 80 % prípadov T-bunkového lymfómu spojeného s enteropatiou citlivou na glutén sa vyskytuje práve v tejto skupine.

Význam typizácie HLA

Typizácia HLA je laboratórny test, ktorým sa určujú HLA-antigény danej osoby. Je nevyhnutná na zosúladenie darcov a príjemcov pri transplantácii orgánov, na predpovedanie rizika určitých ochorení a na stanovenie možností liečby autoimunitných ochorení.

Techniky

Techniky typizácie HLA siahajú od sérologických metód, ktoré využívajú protilátky na detekciu HLA antigénov na povrchu buniek, až po molekulárne metódy, ktoré využívajú PCR na amplifikáciu génov HLA na účely analýzy. Metódy založené na PCR sú čoraz viac uprednostňované vďaka ich vyššiemu rozlíšeniu a schopnosti detekovať vzácne alely.

Obmedzenia

Napriek svojmu významu má typizácia HLA svoje obmedzenia. Systém HLA je vysoko polymorfný – pre každý gén HLA existuje mnoho alel –, čo sťažuje nájdenie dokonalého zhodu pre transplantáciu. Typizácia HLA môže byť tiež nákladná a časovo náročná a interpretácia výsledkov môže byť zložitá v prípade vzácnych alebo nových alel.

Najnovšie udalosti

Vďaka najnovšiemu vývoju je typizácia HLA jednoduchšia na vykonanie aj na interpretáciu. Sekvenovanie novej generácie (NGS) dokáže sekvenovať veľké množstvá DNA v jednom cykle, čo umožňuje komplexnejšie a presnejšie typizovanie HLA — táto technológia je základom vysokorozlíšiteľného typizovania spoločnosti Cytion pri každom zázname v tejto databáze. Vylepšený softvér na analýzu typizovania HLA tiež pomohol prekonať problémy spojené so vzácnymi alelami.