NCI-H1792 — Un modèle d’adénocarcinome pulmonaire présentant une mutation du gène KRAS destiné à la recherche en oncologie

Introduction

NCI-H1792, also known as H1792, H-1792, and NCIH1792 (Cellosaurus accession CVCL_1495), is a well-characterised human non-small cell lung cancer (NSCLC) cell line established from a lung adenocarcinoma pleural effusion. The line was generated as part of the systematic NCI lung cancer cell line programme and was catalogued in the NCI-Navy Medical Oncology Branch cell line database [1]. Carrying an oncogenic KRAS G12C mutation alongside a homozygous TP53 splice-donor mutation and a heterozygous CDKN2A nonsense mutation, NCI-H1792 recapitulates the genomic complexity of human lung adenocarcinoma. Researchers have used this model extensively to investigate KRAS signalling, apoptotic pathway regulation, mTOR biology, and responses to novel anticancer compounds. The cell line is included in flagship genomic initiatives such as the Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) and the NCI RAS mutant KRAS panel, underscoring its broad utility in translational oncology.

Key Takeaways

• Origin: Derived from a pleural effusion of a lung adenocarcinoma patient; part of the NCI lung cancer cell line series.
• Key mutations: Carries oncogenic KRAS G12C (heterozygous), a homozygous TP53 splice-donor mutation, and a heterozygous CDKN2A nonsense mutation (p.Trp110Ter).
• Genomic resources: Included in the CCLE, NCI RAS mutant KRAS panel, and Cancer Dependency Map, with extensive multi-omics annotation.
• Research uses: Widely applied in studies of KRAS effector biology, apoptosis, mTOR signalling, drug resistance, and 3D tumour models.
• Adherent growth: Grows as an adherent monolayer with epithelial morphology in RPMI 1640-based medium.
• LKB1 wild-type: Retains wild-type LKB1 expression, making it a useful reference against LKB1-null NSCLC lines such as A549.

What is NCI-H1792?

NCI-H1792 was established from the pleural effusion of a 50-year-old male patient diagnosed with lung adenocarcinoma. The cell line was developed as part of the NCI-Navy Medical Oncology Branch's systematic effort, beginning in 1976, to build a comprehensively annotated bank of human cancer cell lines for use as preclinical research tools [1]. This initiative later expanded into the NCI cell line database, which has been described as a foundational resource for lung cancer biology over more than four decades [2]. The cell line displays epithelial morphology and grows as an adherent monolayer, and reported doubling times range from approximately 32 to 45 hours across published datasets, making it experimentally tractable for a wide range of assays.

At the molecular level, NCI-H1792 carries a heterozygous KRAS G12C mutation (c.34G>T), a homozygous TP53 splice-donor mutation (c.672+1G>A), and a heterozygous CDKN2A nonsense mutation (p.Trp110Ter, c.330G>A). Note that catalogue sources differ on KRAS zygosity: Cellosaurus, COSMIC, and DepMap annotate the G12C allele as heterozygous, and functional studies describing NCI-H1792 as carrying a single endogenous mutant KRAS allele support this [10], whereas some vendor documentation lists it as homozygous. The TP53 splice-site lesion was among the diverse p53 mutations catalogued across a large panel of NSCLC lines in an early characterisation study [3]. The cell line shows wild-type LKB1 expression [6] and retains intact RB-family protein expression [4], features that distinguish it from other commonly used NSCLC lines. NCI-H1792 is microsatellite-stable and is classified as European ancestry (North European 59.2%, South European 34.9%) based on genome-wide genotyping data [5].

Cell Culture Information

NCI-H1792 – low confluency

NCI-H1792 – high confluency

Advantages of NCI-H1792

NCI-H1792 occupies a unique niche among NSCLC cell lines because of its well-defined KRAS G12C mutation combined with wild-type LKB1 status and intact RB-family expression. This genetic combination makes it highly complementary to lines such as A549 Cells, which carry a different KRAS G12S allele and lack LKB1. The two lines are not isogenic — they derive from different patients — but the contrast between them has proven scientifically valuable: studies comparing LKB1 wild-type and mutant NSCLC lines have used NCI-H1792 as the wild-type reference to probe the LKB1–AMPK–mTOR signalling axis [6]. Pairing the two lines therefore provides a practical, if not genetically matched, contrast for mechanistic work on LKB1-dependent signalling.

The cell line's inclusion across multiple major multi-omics consortia — including the CCLE, the Cancer Dependency Map, and the COSMIC cell lines project — means that extensive reference datasets are publicly available. Researchers can immediately contextualise in-house drug-sensitivity, proteomic, or transcriptomic results against thousands of other cancer lines. Every batch of Cytion's NCI-H1792 Cells is released with a lot-specific Certificate of Analysis documenting STR authentication, mycoplasma testing, and post-thaw viability, so the exact figures for a given vial should be taken from the CoA supplied with that lot.

NCI-H1792 is also a validated model for three-dimensional tumour spheroid culture. The line has been shown to self-organise into structured spheroids when embedded in collagen scaffolds alongside cancer-associated fibroblasts, enabling realistic modelling of the tumour microenvironment and epithelial-to-mesenchymal transition [7]. This versatility means the line supports both classical 2D drug screening and more sophisticated 3D organotypic assays within the same laboratory workflow.

Limitations of NCI-H1792

Because NCI-H1792 was derived from a pleural effusion rather than primary tumour tissue, the biological properties of the line may reflect selection pressures associated with the metastatic microenvironment. Like all established cell lines, it lacks the stromal, immune, and vascular components present in vivo. Researchers studying tumour–stroma interactions must supplement single-line experiments with co-culture models or in vivo validation.

The homozygous TP53 splice-donor mutation in NCI-H1792 means that normal p53-dependent stress responses are absent. This limits the cell line as a model for studying wild-type p53 biology and may confound interpretation of apoptosis studies that rely on p53-mediated transcriptional activation. Investigators should be aware that drug-induced cell death in this line likely proceeds through p53-independent pathways, as demonstrated in studies examining Bcl-xL inhibition in combination with irradiation [8].

The CDKN2A lesion is a nonsense mutation (p.Trp110Ter) that truncates the p16^INK4a reading frame, so the line should not be treated as CDKN2A-proficient when designing or interpreting cell-cycle arrest experiments — particularly those involving CDK4/6 inhibition. In addition, published doubling-time estimates for NCI-H1792 differ appreciably between datasets (approximately 32.6 hours in one large-scale screen and 45 hours in another), so growth-rate-dependent assay windows, seeding densities, and endpoint timings should be established empirically in each laboratory rather than taken from a single literature value.

Applications

Découverte de médicaments et criblage thérapeutique contre l’ostéosarcome

La lignée cellulaire U2OS est un outil de référence pour l'évaluation de composés nouveaux et de composés réutilisés contre l'ostéosarcome. Des études ont examiné les activités antitumorales de divers agents naturels et synthétiques sur cette lignée. La curcine C, une protéine de type I inactivant les ribosomes, issue de graines de Jatropha curcas post-germées, s’est avérée capable d’inhiber la prolifération des cellules U2OS par le biais de l’apoptose médiée par les ROS, de l’autophagie et d’un arrêt en phases S et G2/M, cet effet étant attribué à l’activation de la voie de signalisation JNK parallèlement à l’inhibition de la voie ERK ; le piégeur de ROS NAC et l’inhibiteur de JNK SP600125 ont chacun atténué cette réponse, ce qui corrobore la cascade proposée [53]. Une étude de suivi a montré que la plus grande efficacité de la curcine C par rapport à la curcine sur les cellules U2OS s’explique en grande partie par une endocytose dépendante de la clathrine et médiée par le LRP1, accessible à la curcine C mais pas à la curcine.

L’alopérine, un produit naturel alcaloïde, a inhibé la prolifération et la clonogénicité des cellules d’ostéosarcome MG-63 et U2OS, a induit l’apoptose, comme l’a confirmé la cytométrie en flux, et a inhibé l’invasion lors de tests « scratch » et « transwell », avec une régulation à la baisse de la MMP-2, de la MMP-9, PI3K et p-AKT1 [54]. Cette étude a mis en évidence de multiples voies convergentes par lesquelles les alcaloïdes naturels pourraient simultanément entraver la croissance et le potentiel métastatique. Par ailleurs, il a été démontré que le stéviol, un métabolite naturel utilisé comme édulcorant, inhibait la prolifération des cellules U2OS de manière dose-dépendante et temps-dépendante ; une analyse mécanistique a révélé un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et une voie apoptotique mitochondriale, mise en évidence par une augmentation du rapport Bax/Bcl-2 [55] — des résultats qui positionnent les métabolites naturels comme candidats pour la recherche en chimioprévention de l’ostéosarcome.

L’acide tannique a renforcé l’effet cytotoxique du cisplatine dans les cellules U2OS, mais cette interaction s’est avérée fortement dépendante du rapport : une synergie a été observée pour des rapports acide tannique/cisplatine de 90:10 et 85:15, tandis que les rapports de 75:25 et 50:50 se sont révélés antagonistes, et que l’acide tannique seul n’a pas inhibé de manière significative les ostéoblastes normaux hFOB 1.19 [56]. Toute stratégie de sensibilisation à base de polyphénols repose donc sur une optimisation minutieuse du rapport de dosage plutôt que sur une simple co-administration. De même, l’acide gallique a potentialisé la mort cellulaire induite par l’olaparib et atténué la résistance acquise à l’olaparib dans les cellules U2OS et une lignée dérivée résistante à l’olaparib (U2OS-PIR), en inhibant l’angiogenèse et en modulant la cPARP, Bcl-2 et Bax [57], élargissant ainsi le répertoire des combinaisons de composés naturels applicables à la recherche sur le traitement de l’ostéosarcome. Il a été démontré que le lénvatinib, un inhibiteur multikinase approuvé, induisait des modifications liées à la ferroptose dans les cellules U2OS et 143B par le biais d’un axe p-STAT3/p53/xCT, révélant ainsi un nouveau mécanisme par lequel cet agent pourrait freiner la progression de l’ostéosarcome au-delà de son rôle canonique d’inhibition de l’angiogenèse [19]. Une immunothérapie à base de cellules tueuses naturelles (NK) a été évaluée sur un panel de lignées d’ostéosarcome, dont la lignée U2OS ; l’expression du ligand NKG2D s’est avérée corrélée à l’efficacité de la destruction médiée par les cellules NK, tandis que l’interleukine-2 administrée par aérosol améliorait l’activité des cellules NK spécifiques à un organe in vivo [20].

Un criblage plus large de médicaments contre les sarcomes, portant sur 63 lignées humaines et plus de 400 composés oncologiques, a permis de documenter les profils de sensibilité aux médicaments de la lignée U2OS ainsi que les données d’expression génique et de microARN, fournissant ainsi une référence pharmacogénomique riche pour ce domaine [21]. Le projet phare « Cancer Cell Line Encyclopedia » a intégré des données d’expression génique, de nombre de copies et de séquençage provenant de près de 950 lignées, dont la lignée U2OS, et les a mises en corrélation avec les profils de sensibilité aux médicaments afin d’identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse [15]. Une étude pharmacogénomique de synthèse menée par la suite a mis en correspondance les associations de sensibilité aux médicaments avec les altérations induites par le cancer sur plus de 1 000 lignées annotées, contextualisant davantage les réponses de la lignée U2OS dans le domaine plus large de l’oncologie [22].

L’axe miR-16-1-3p/MDM2/p53 s’est révélé être un régulateur important de la signalisation du TGF-β1 dans l’ostéosarcome. Xue et al. ont démontré que la surexpression de miR-16-1-3p réduisait considérablement le potentiel prolifératif et clonogénique des cellules U2OS, tandis que son association à un traitement par le TGF-β renforçait fortement l’arrêt en phase G1 et supprimait presque totalement la capacité de croissance tumorale [23]. La même étude a montré que le miR-16-1-3p inhibait le remodelage de l’actine induit par le TGF-β ainsi que les modifications associées à la transition épithélio-mésenchymateuse, et que cette co-administration augmentait la sensibilité au cisplatine dans les cellules U2OS de type sauvage et réduisait le volume des nodules tumoraux ainsi que les métastases dans le modèle de la membrane chorio-allantoïdienne de poulet, apportant ainsi un éclairage mécanistique sur la manière dont ce micro-ARN supprime la branche pro-métastatique de la signalisation du TGF-β. Il a été démontré que les vésicules extracellulaires dérivées d’ostéoblastes (OB-EV) modifiaient le comportement des cellules d’ostéosarcome de manière dépendante de la lignée : dans les cellules U2OS, elles ont réduit l’activité métabolique (1,30 fois) et la prolifération (1,70 fois) tout en augmentant l’apoptose (1,15 fois), tandis que la prolifération des cellules MG-63 a été multipliée par 4,9. Le profilage transcriptomique associé a été réalisé sur des cellules MNNG/HOS, où 296 gènes présentaient une expression différentielle ; les auteurs proposent le transport des miARN comme mécanisme potentiellement impliqué, qui nécessite toutefois encore une validation fonctionnelle [24]. La reprogrammation métabolique dans l’ostéosarcome a été étudiée par transcriptomique unicellulaire, ce qui a permis d’identifier la stanniocalcine-2 (STC2) comme un régulateur central de la glycolyse, validé fonctionnellement dans les cellules MG-63 et U2OS à l’aide de l’analyse du flux extracellulaire Seahorse [25].

Réparation de l’ADN, régulation du cycle cellulaire et réponse aux dommages de l’ADN

La lignée U2OS est l’un des modèles les plus largement utilisés dans la recherche sur la réparation de l’ADN, en grande partie parce que son profil p53 de type sauvage permet d’étudier l’ensemble des réponses aux dommages dépendantes de p53. Une étude à l’échelle du génome a cartographié le transcriptome régulé par le cycle cellulaire de la lignée U2OS, identifiant 2 140 transcrits exprimés de manière périodique correspondant à 1 871 gènes uniques au cours de multiples cycles cellulaires synchronisés [52]. En combinant les données ChIP-seq du facteur de transcription FOXM1 en phase G2/M avec les données ChIP-seq publiées pour E2F1, E2F4, E2F6, GABPA et du complexe DREAM, les auteurs ont montré que FOXM1 active fortement les promoteurs des gènes de la phase G2/M et n’active que faiblement ceux induits en phase S, et qu’un ensemble central de gènes du cycle cellulaire commun à U2OS et HeLa est lié par plusieurs facteurs de transcription du cycle cellulaire. Cet ensemble de données a permis d’établir U2OS comme un deuxième modèle humain caractérisé de manière indépendante pour la cartographie du transcriptome du cycle cellulaire et reste une référence largement utilisée pour les études de régulation génique du cycle de division cellulaire humain.

Les mutations à gain de fonction dans PPM1D/Wip1 — la phosphatase qui inactive p53 — produisent une protéine Wip1 tronquée à l’extrémité C-terminale et hyperactive, et altèrent le point de contrôle G1 dépendant de p53 après une lésion de l’ADN ; La lignée U2OS porte un tel allèle tronqué (p.Arg458Ter) de manière hétérozygote [7] [61]. Cela fait de la lignée U2OS un modèle utile pour étudier comment les troncatures de Wip1 confèrent un avantage de croissance sélectif en atténuant la réponse aux dommages de l’ADN. La variabilité intercellulaire de la réponse aux dommages de l’ADN a été quantifiée dans des cellules U2OS exposées à 2 Gy de photons ; en comparant les foyers de 53BP1 et de γH2AX dans les noyaux sœurs de cellules binucléées, Płódowska et al. ont mis en évidence un bruit stochastique de cellule à cellule dans la formation des foyers de réparation, se superposant à des dommages à l’ADN répartis de manière aléatoire, ce bruit contribuant à hauteur de 28 % à la variabilité totale pour les foyers de 53BP1 et de 50 % pour les foyers de γH2AX [26]. L’analyse des échanges de chromatides sœurs dans des lignées de sarcomes des tissus mous, y compris des cellules U2OS servant de référence, a confirmé que la formation endogène de γH2AX est corrélée à l’instabilité génomique et peut permettre de prédire les réponses aux traitements endommageant l’ADN [27].

Des cellules U2OS ont été utilisées pour étudier l’expansion somatique des répétitions CAG dans la maladie de Huntington. La perturbation génétique de la poche de liaison IDL de MSH3 Y245/K246 de la poche de liaison à l’IDL a considérablement réduit l’interaction avec l’ADN et a empêché l’expansion des répétitions dans une lignée U2OS exprimant l’exon 1 mutant de la protéine HTT ; de même, le blocage pharmacologique de ce même site a réduit l’expansion des répétitions dans les cellules U2OS et, surtout, a également ralenti l’expansion dans les neurones épineux moyens dérivés de cellules iPS de patients atteints de la maladie de Huntington [28]. La lignée dérivée U2OS DR-GFP a été largement utilisée pour des tests de réparation par recombinaison homologue, et de multiples dérivés knock-out — notamment des knock-out RAD52, TBK1 et OPTN — ont été générés afin d’analyser en détail les composants spécifiques des voies de réparation, tous répertoriés en tant qu’entrées enfants de CVCL_0042 [61]. Le gène suppresseur de tumeur TSC2 a été identifié comme un suppresseur des granules de stress ; dans un prépublication rendant compte de ces travaux, la réduction partielle de TSC2 induite par des siRNA dans les cellules U2OS n’a pas entraîné l’apparition spontanée de granules de stress, contrairement à la perte totale observée dans les fibroblastes embryonnaires de souris, ce qui a permis d’établir que TSC2 est un régulateur de l’assemblage des granules de stress dépendant d’un seuil [29]. Des criblages à l’échelle du génome visant à détecter des délétions homozygotes et des perturbations des gènes du complexe de polarité dans des panels de lignées cellulaires cancéreuses ont également intégré les données issues des cellules U2OS, contribuant ainsi à l’identification de gènes cancérigènes récessifs et de signatures de sites fragiles [30] [31].

Biologie circadienne et régulation génique

La lignée U2OS est devenue un modèle de référence pour la recherche sur l’horloge circadienne chez les mammifères. Ces cellules présentent des rythmes circadiens robustes et autonomes et sont couramment utilisées avec des rapporteurs luciférase codant pour des gènes de l’horloge, pour la luminométrie en temps réel. Burke et al. ont utilisé des cellules U2OS exprimant des rapporteurs luciférase des gènes de l’horloge pour montrer que la caféine allonge la période circadienne de manière dose-dépendante, et ont établi, par analyse pharmacologique et inhibition par siRNA, que c’est la signalisation des récepteurs de l’adénosine — plutôt que l’activité des récepteurs de la ryanodine ou de la phosphodiestérase — qui est responsable de cet effet [59]. Ce même système permet un criblage chimique à grande échelle : un criblage à haut débit de médicaments existants sur des cellules U2OS a révélé qu’environ 5 % d’entre eux modifiaient la période circadienne, ce qui a permis d’identifier la déhydroépiandrostérone comme un composé raccourcissant la période et d’impliquer les protéines ABL1, ABL2 et la kinase BCR dans la régulation de la période [60]. Ces propriétés ont été largement exploitées pour caractériser les mécanismes moléculaires régissant la boucle de rétroaction transcription-traduction centrale BMAL1/CLOCK et ses interactions avec les voies oncogéniques.

Un prépublication récente a étudié la nature circadienne endogène de c-MYC dans les cellules U2OS. En générant un rapporteur c-MYC et en comparant sa phase d’oscillation à celle des rapporteurs BMAL1 et PER2, Kalyanaraman et al. ont rapporté que le promoteur de c-MYC oscille de manière rythmique dans les cellules U2OS — une lignée présentant des niveaux de MYC intrinsèquement faibles — et qu’il oscille en déphasage par rapport aux composants centraux de l’horloge [32]. Un modèle computationnel élaboré à partir de ces résultats a suggéré que MYC agit comme un perturbateur de l’horloge dont le timing minimise son impact négatif sur la régulation circadienne — une découverte qui a des implications pour la compréhension de la manière dont la surexpression oncogénique de MYC perturbe la physiologie circadienne. En tant que prépublication, ce travail n’a pas encore fait l’objet d’une évaluation par les pairs. Il illustre néanmoins la pertinence de la lignée U2OS pour étudier simultanément la fonction des oncogènes et la régulation circadienne.

La lignée U2OS est négative pour la télomérase et maintient ses télomères grâce à l’allongement alternatif des télomères (ALT), mécanisme basé sur la recombinaison documenté pour la première fois dans un sous-ensemble de tumeurs et de lignées cellulaires dérivées de tumeurs par Bryan et al. [58]. Cela en fait un modèle de référence pour la recherche sur l’ALT, un mécanisme actif dans un sous-ensemble de cancers, notamment les ostéosarcomes. Cette lignée est également fréquemment utilisée dans les études sur la dynamique des modifications des histones, l’architecture nucléaire et l’organisation de la chromatine, grâce à ses grands noyaux et à sa facilité d’observation optique. Des dérivés d’histones et de pores nucléaires marqués par fluorescence — notamment la lignée U2OS EGFP-H2B et plusieurs lignées NUP96 marquées par CRISPR dérivées de la lignée U2OS — ont permis une imagerie quantitative de la chromatine et des processus de transport nucléaire avec une haute résolution spatiale [61].

Endocytose et trafic intracellulaire

La lignée U2OS s’est imposée comme un modèle de référence pour l’étude de l’endocytose médiée par la clathrine (CME) et de l’activité de la GTPase dynamine, grâce à sa forte capacité d’internalisation des récepteurs et à son aptitude à servir de modèle pour des tests quantitatifs de CME par fluorescence mesurant l’absorption de la transferrine-Alexa594. Une série de composés de type « sulfonadyn » — des arylsulfonamides dérivés d’analogues de la dansylcadavérine — a été caractérisée comme des inhibiteurs compétitifs du GTP de la dynamine I et de la dynamine II, en utilisant les cellules U2OS comme principale plateforme de test de la CME [33]. Une analyse cinétique de Michaelis-Menten dans ce système a confirmé le mécanisme d’inhibition, et l’analogue le plus puissant a également présenté une activité antiépileptique dans des modèles animaux, positionnant ainsi les tests CME basés sur les cellules U2OS comme un outil de recherche translationnelle pour la découverte de médicaments neurologiques.

Par ailleurs, la bolinaquinone, un sesquiterpène hydroxyquinonique d’origine marine, ainsi que des analogues de naphtoquinone apparentés, ont été évalués quant à leur activité inhibitrice de la CME dans des cellules U2OS ; l’optimisation structurelle guidée par la théorie fonctionnelle de la densité a permis d’obtenir des analogues présentant une puissance considérablement améliorée tant contre la GTPase de la dynamine que contre la CME [34]. Ces études illustrent comment les tests CME basés sur les cellules U2OS constituent une plateforme sensible et reproductible pour les études de relation structure-activité sur les inhibiteurs de l’endocytose. L’expression constante des récepteurs et la cinétique d’internalisation prévisible de cette lignée en font un système cellulaire privilégié pour ce type de recherche.

Le devenir des oligonucléotides antisens (ASO) après leur prise cellulaire a été suivi dans des cellules U2OS à l’aide de la microscopie sur cellules vivantes, de mesures ratiométriques du pH et de la microscopie électronique à balayage tridimensionnelle à faisceau ionique focalisé. Dans un prépublication rendant compte de ces travaux, Sitarska et al. ont montré que, même dans des conditions réduisant l’ARN cible de plus de 90 %, moins de 4 % des ASO internalisés atteignaient le noyau, et que les ASO s’accumulaient dans les endosomes tardifs, les endolysosomes et les lysosomes, où ils induisaient une neutralisation luminale sans recrutement de galectine-3 ni rupture de la membrane limitante [35]. Les auteurs émettent l’hypothèse qu’une évasion productive se produit plutôt plus tôt au cours de l’endocytose, très probablement dans les endosomes précoces ou de recyclage. Des cellules U2OS ont également été utilisées dans un test d’activation du récepteur du GLP-1 (GLP-1R) — une lignée U2OS exprimant des biocapteurs Nomad sensibles à l’AMPc — afin d’évaluer les effets métaboliques d’un extrait de bergamote formulé sous forme de phospholipides, démontrant ainsi l’utilité de cette lignée en tant que plateforme d’expression de récepteurs modifiée pour la pharmacologie des produits naturels [36]. La technologie des cybrides, destinée à l’étude des mutations de l’ADN mitochondrial, a été perfectionnée grâce à la validation de dérivés nouvellement développés, dépourvus d’ADNmt (ρ0), des lignées HCT116, HT1080 et U2OS en tant que lignées cellulaires receveuses pour la génération de cybrides transmitochondriaux [37].

Protéomique, génomique et plateformes multi-omiques

La lignée cellulaire U2OS a constitué une référence clé dans les initiatives de protéomique à grande échelle. Le premier profil protéomique dédié de la lignée U2OS a été établi par Niforou et al. à l’aide d’une électrophorèse bidimensionnelle sur gel couplée à la spectrométrie de masse MALDI : environ 3 000 spots ont été découpés à partir de deux gels 2-DE et analysés, ce qui a permis d’identifier 237 produits géniques distincts, parmi lesquels 11 proto-oncogènes liés au caractère cancéreux de la lignée [16]. Des travaux ultérieurs basés sur la spectrométrie de masse ont quantifié le protéome absolu de cette lignée en interphase et en mitose — décrite dans la publication comme une lignée cellulaire humaine couramment utilisée et attribuée à U2OS dans Cellosaurus —, montrant l’expression d’au moins environ 10 000 protéines couvrant sept ordres de grandeur en termes d’abondance cellulaire, jusqu’à 20 millions de copies par cellule [38] [61]. Une protéomique comparative portant sur onze lignées cellulaires courantes a montré que la lignée U2OS partage un noyau de protéines exprimées de manière ubiquitaire tout en présentant des variations spécifiques au type cellulaire au niveau des sous-ensembles fonctionnels [39].

Une protéomique à grande échelle de la surface cellulaire, utilisant la technologie Cell Surface Capture, a permis de répertorier le « surfaceome » de la lignée U2OS aux côtés de 40 autres types de cellules humaines (41 types de cellules humaines et 31 types de cellules de souris au total), fournissant ainsi une ressource pour l’identification de cibles de surface accessibles sur le plan pharmacologique [40]. Des études de typage HLA et de prédiction des néo-épitopes ont intégré la lignée U2OS afin de soutenir le développement de cibles pour l’immunothérapie anticancéreuse [41] [42]. La caractérisation par micropuces protéiques en phase inverse de plus de 650 lignées cellulaires cancéreuses, dont la lignée U2OS, a démontré que les données phosphoprotéomiques offrent un pouvoir prédictif de la sensibilité aux médicaments supérieur à celui obtenu par les seules mesures d’ARNm [43]. La carte protéomique pan-cancéreuse couvrant 949 lignées cellulaires a permis d’intégrer davantage les données protéomiques de la lignée U2OS aux criblages d’essentialité par CRISPR et aux données de réponse aux médicaments, révélant ainsi des milliers de biomarqueurs protéiques de la vulnérabilité au cancer [44].

La caractérisation transcriptomique de 675 lignées cellulaires cancéreuses par séquençage d’ARN a permis de répertorier les fusions géniques, les signatures mutationnelles et l’expression de séquences non humaines dans la lignée U2OS [45]. La caractérisation CCLE de nouvelle génération a élargi le profilage pour inclure des données sur la méthylation de l’ADN, la modification des histones, l’expression des microARN et l’épissage de l’ARN sur 1 072 lignées, la lignée U2OS contribuant aux analyses intégratives des caractéristiques moléculaires sous-jacentes aux réponses aux médicaments [46]. La protéomique quantitative du panel CCLE a permis d’identifier des dérégulations de voies métaboliques au niveau protéique qui n’étaient pas apparentes à partir des seules données génomiques ou transcriptomiques [47]. La technique de « Cell Painting », combinée au profilage protéomique thermique dans les cellules U2OS, s’est révélée être une stratégie puissante pour déduire le mécanisme d’action des médicaments en intégrant le profilage morphologique à la détection impartiale de cibles protéiques [17]. Les ensembles de données protéomiques U2OS font également l’objet d’un contrôle qualité au niveau du virome : un workflow de xénoprotéomique destiné à la détection non ciblée de protéines virales dans les données protéomiques a été développé comme étape de criblage générale, les auteurs recommandant que chaque ensemble de données protéomiques cellulaires soit testé pour détecter la présence de protéines non humaines avant publication [48]. Une analyse épigénomique intégrative de l’ostéosarcome intégrant les cellules U2OS a permis d’identifier 350 gènes présentant des aberrations génétiques et épigénétiques concordantes, faisant ainsi progresser la compréhension du paysage régulateur qui gouverne la progression des tumeurs osseuses [49]. L’expression protéique dans des micro-réseaux cellulaires a également été évaluée à l’aide de cellules U2OS intégrées dans des matrices d’agarose, ce qui a permis le profilage simultané de plusieurs lignées cellulaires sous la forme d’un micro-réseau tissulaire [50]. Les réponses précoces des marqueurs des cellules U2OS à des extraits d’une greffe osseuse xénogénique recouverte d’acide hyaluronique ont été caractérisées par qRT-PCR : RUNX2 a été surexprimé de 2,61 fois (p = 0,01), tandis qu’aucun effet significatif n’a été rapporté pour COL1A1, et les différences observées en matière d’activité métabolique ne sont pas restées significatives après correction par la méthode FDR [51]. Les auteurs qualifient cette étude d’exploratoire et préconisent une validation sur des cellules primaires et dans des modèles in vivo.

Conclusion

U2OS (CVCL_0042) est une lignée cellulaire d’ostéosarcome humain remarquablement polyvalente qui a contribué à des avancées fondamentales dans la recherche sur les néoplasmes osseux, la biologie de la réparation de l’ADN, la science des rythmes circadiens, la pharmacologie de l’endocytose et le profilage omique à grande échelle. Son profil TP53 de type sauvage, sa morphologie épithéliale adhérente, son temps de doublement rapide et sa caractérisation multi-omique approfondie en font un modèle expérimental exceptionnellement bien étayé. Des premières études de typage HLA aux criblages fonctionnels contemporains basés sur CRISPR et au profilage de médicaments par « Cell Painting », la lignée U2OS s’est continuellement adaptée aux besoins de la communauté de la recherche biomédicale. Les chercheurs à la recherche d’un modèle fiable et abondamment documenté pour la biologie de l’ostéosarcome, la régulation du cycle cellulaire, la réponse aux dommages de l’ADN ou le criblage de composés à haut débit trouveront en U2OS un outil indispensable. Découvrez les spécifications complètes ou commandez des cellules U2OS directement sur cytion.com.

Publications clés

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