Det humane leukocytantigensystem — og de celler, der bærer det.

Den HLA-systemet (human leukocytantigen), også kendt som det store histokompatibilitetskompleks (MHC), er et genkompleks beliggende på kromosom 6, der koder for proteiner på celleoverfladen, som er ansvarlige for reguleringen af immunsystemet. HLA-systemet spiller en central rolle i kroppens forsvar mod sygdomme og hjælper immunsystemet med at skelne mellem egne og fremmede celler. Mutationer i HLA-gener er blevet knyttet til autoimmune sygdomme, herunder type 1-diabetes og cøliaki, og HLA-komplekset er den vigtigste faktor for kompatibilitet ved organtransplantation.

HLA-systemet er opdelt i to klasser: HLA klasse I (HLA-A, -B, -C) og klasse II (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA-glykoproteiner spiller en afgørende rolle i forsvaret mod fremmede antigener og styrer et individs immunologiske identitet. Dette er det genetiske system, som Paul Ehrlich i begyndelsen af det 20. århundrede postulerede var ansvarligt for skelnen mellem »eget« og »fremmed« — mellem tolerance over for eget væv og aktivt immunforsvar mod fremmede indtrængere.

HLA-typerede kræftceller fra Cytion

Cytion har til formål at levere en bred vifte af HLA-haplotyper til medicinske og immunologiske forskningsinstitutioner, som afspejler den enkelte persons unikke HLA-kompleks. Dette opnås ved at indsamle B-LCL’er og forskellige humane tumorcellelinjer og udføre højopløselig NGS-HLA-typebestemmelse. Vores samling omfatter et bredt udvalg af HLA-typerede kræftceller fra forskellige organer, der anvendes til at teste potentielle behandlinger og påvise krydsreaktioner. Med 272 HLA-typerede cellelinjer, der er umiddelbart tilgængelige, kan du undgå behovet for intern HLA-typebestemmelse af celler.

Placering og opbygning

HLA-genkomplekset er placeret på den korte arm af kromosom 6, ved position 21,3, og strækker sig over et område på 3 Mbp. Komplekset omfatter gener, der koder for forskellige celleoverfladeproteiner, herunder HLA-klasse I- og II-molekyler samt komponenter i komplementsystemet. HLA-systemet er meget polymorf, med mange alleler for hvert HLA-gen, hvilket muliggør en mangfoldig vifte af antigenpræsentationer.

Polymorfisme

HLA-gener er meget polymorfe, hvilket betyder, at de har mange alleler, der muliggør en finjustering af det adaptive immunsystem. Denne mangfoldighed er afgørende for sygdomsforsvaret — sandsynligheden for, at to ikke-beslægtede individer er identiske på alle HLA-lokus, er ekstremt lav. Polymorfisme er også en nøglefaktor ved organtransplantation, hvor det er afgørende at matche donorer og modtagere efter HLA-typer for at forhindre afstødning.

Forholdet til MHC

HLA-systemet er den menneskelige version af det store histokompatibilitetskompleks (MHC), som findes hos mange dyr. MHC-gener er involveret i immunresponsen, og HLA-systemet koder for MHC-molekylerne hos mennesker. HLA-systemet omfatter gener, der koder for både HLA-klasse I- og II-molekyler, som præsenterer peptider fra både indeni og uden for cellen.

Funktion

HLA-klasse I-molekyler kodes af tre HLA-gener: HLA-A, HLA-B og HLA-C. Disse molekyler præsenterer peptider fra cellens indre, hvilket gør det muligt for immunsystemet at identificere og ødelægge inficerede eller unormale celler. HLA-klasse I-molekyler er afgørende for den cellemedierede immunitet, hvor T-celler genkender og ødelægger unormale eller inficerede celler.

Præsentation af peptider

HLA klasse I-molekyler præsenterer peptider, der dannes ved nedbrydning af proteiner i proteasomer. De resulterende peptider er typisk 8–10 aminosyrer lange, selvom nyere forskning har vist, at længere peptider (11–14 aminosyrer) også kan præsenteres på MHC I-molekyler. Fremmede antigener, der præsenteres af MHC klasse I, tiltrækker cytotoksiske T-lymfocytter, som ødelægger den præsenterende celle.

Rolle i immunsystemet

HLA-klasse I-molekyler spiller en afgørende rolle i identificeringen og ødelæggelsen af inficerede eller unormale celler. Når en celle inficeres af et virus, præsenterer HLA-klasse I-molekyler fragmenter af virusproteinet på celleoverfladen, hvilket gør det muligt for CD8+ T-celler at genkende og eliminere den inficerede celle. Denne proces er afgørende for kroppens forsvar mod intracellulære patogener og ondartede svulster.

Dræber-T-celler

Dræber-T-celler, også kaldet CD8-positiv eller cytotoksiske T-celler, er T-lymfocytter, der genkender og ødelægger celler, der udtrykker fremmede antigener. Disse celler er afgørende for den cellemedierede immunitet og spiller en afgørende rolle i forsvaret mod infektionssygdomme. HLA-klasse I-molekyler er centrale for at aktivere dræber-T-celler og få dem til at ødelægge inficerede eller unormale celler.

Funktion

HLA-klasse II-molekyler præsenterer peptider, der stammer fra uden for cellen, hvilket gør det muligt for immunsystemet at genkende og reagere på ekstracellulære patogener. Klasse II-molekyler stimulerer multiplikationen af T-hjælpeceller, som igen sætter gang i antistofproduktionen i B-cellerne.

Præsentation af peptider

HLA-klasse II-molekyler præsenterer antigener fra uden for cellen for T-lymfocytter. Disse antigener stimulerer formeringen af T-hjælpeceller, som derefter får antistofproducerende B-celler til at danne antistoffer, der er specifikke for det pågældende antigen. Regulerende T-celler undertrykker reaktioner på selvantigener.

Rolle i immunsystemet

HLA-klasse II-molekyler spiller en afgørende rolle i identificeringen af og reaktionen på ekstracellulære patogener. Ved at præsentere antigener for T-hjælpeceller sætter klasse II-molekyler gang i produktionen af antistoffer i B-celler, som derefter neutraliserer de ekstracellulære patogener. Denne proces er afgørende for kroppens humorale forsvar.

T-hjælpeceller

T-hjælpeceller (CD4-positiv T-celler) er T-lymfocytter, der genkender antigener, der præsenteres af HLA-klasse II-molekyler. Disse celler spiller en afgørende rolle for stimuleringen af antistofproduktionen i B-celler, som neutraliserer ekstracellulære patogener. HLA-klasse II-molekyler er centrale for aktiveringen af T-hjælpeceller og koordineringen af det humorale immunrespons.

Funktion

HLA-klasse III-molekyler kodes af gener, der producerer komponenter i komplementsystemet, den del af det medfødte immunforsvar, der bidrager til at ødelægge fremmede indtrængere. Komplementsystemet består af proteiner, der samarbejder om at dræbe bakterier og vira ved at danne et membranangrebskompleks, der punkterer den invaderende mikrobes cellemembran.

Rolle i sygdomsforsvaret

HLA-klasse III-molekyler er afgørende for kroppens forsvar mod sygdomme og spiller en afgørende rolle i aktiveringen af komplementsystemet. Komplementsystemet er en integreret del af kroppens beskyttelse mod infektionssygdomme og nedbryder bakterier og vira. HLA-klasse III-gener koder for de proteiner, der udgør komplementsystemet, hvilket gør dem afgørende for en velfungerende immunforsvar.

Sammenhæng med afstødning efter organtransplantation

HLA-klasse III-molekyler spiller også en rolle i afstødning af transplanterede organer. Ud over klasse I- og klasse II-molekyler bidrager klasse III-molekyler til immunresponsen mod det transplanterede væv. De proteiner, der kodes af klasse III-gener, deltager i den inflammatoriske reaktion, der kan føre til afstødning af det transplanterede væv.

Andre funktioner

HLA-klasse III-molekyler er også blevet sat i forbindelse med andre biologiske processer, herunder apoptose (programmeret celledød) og regulering af immunresponsen. Forskning tyder på, at bestemte klasse III-alleler kan være forbundet med en øget risiko for visse sygdomme, såsom Alzheimers og forskellige autoimmune lidelser.

Sammenhængen mellem HLA og autoimmune sygdomme

HLA-molekyler nedarves, og visse HLA-typer er forbundet med autoimmune sygdomme. Personer med bestemte HLA-antigener har større risiko for at udvikle autoimmune sygdomme, herunder type 1-diabetes, ankyloserende spondylitis, leddegigt, cøliaki, systemisk lupus erythematosus, myasthenia gravis, inklusionslegemsmyositis, Sjögrens syndrom og narkolepsi.

Relativ risiko

Forskellige HLA-alleler er forbundet med forskellige autoimmune sygdomme, og den relative risiko varierer afhængigt af HLA-typen. Den HLA-B27 Allelen øger risikoen for ankyloserende spondylitis, reaktiv arthritis og akut anterior uveitis. Den HLA-DR2 Allelen er forbundet med en øget risiko for systemisk lupus erythematosus. Den HLA-DR3 Allelen er forbundet med en øget risiko for autoimmun hepatitis, primært Sjögrens syndrom og type 1-diabetes.

HLA-typebestemmelse i forbindelse med diagnose og behandling

HLA-typebestemmelse anvendes som et redskab i diagnosticering og behandling af autoimmune sygdomme. For cøliaki og type 1-diabetes har HLA-typebestemmelse væsentligt forbedret den diagnostiske sikkerhed. Ved cøliaki er HLA-typebestemmelse det eneste effektive middel til at skelne mellem førstegrads slægtninge, der er i risikogruppen, og dem, der ikke er i risikogruppen, inden der opstår symptomer, der i nogle tilfælde er irreversible.

HLA og kræft

HLA-medierede sygdomme spiller også en rolle i udviklingen af kræft. Glutenfølsom enteropati er forbundet med en øget forekomst af enteropati-associeret T-celle-lymfom, og DR3-DQ2-homozygoter tilhører den højeste risikogruppe — næsten 80 % af tilfældene af glutenfølsom enteropati-associeret T-celle-lymfom forekommer hos denne patientgruppe.

Betydningen af HLA-typebestemmelse

HLA-typebestemmelse er en laboratorieundersøgelse, der fastslår en persons HLA-antigener. Den er afgørende for at finde passende donorer og modtagere ved organtransplantation, for at forudsige risikoen for visse sygdomme og for at træffe informerede valg om behandling af autoimmune sygdomme.

Teknikker

HLA-typiseringsteknikker spænder fra serologiske metoder, hvor der anvendes antistoffer til at påvise HLA-antigener på celleoverfladen, til molekylære metoder, hvor der anvendes PCR til at amplificere HLA-gener med henblik på analyse. PCR-baserede metoder foretrækkes i stigende grad på grund af deres højere opløsning og evne til at påvise sjældne alleler.

Begrænsninger

På trods af sin betydning har HLA-typebestemmelse sine begrænsninger. HLA-systemet er meget polymorf — der findes mange alleler for hvert HLA-gen — hvilket gør det udfordrende at finde et perfekt match til transplantation. HLA-typebestemmelse kan desuden være dyrt og tidskrævende, og tolkningen af resultaterne kan være vanskelig, når der er tale om sjældne eller nye alleler.

Nye udviklinger

Den seneste udvikling har gjort det nemmere at udføre og fortolke HLA-typebestemmelse. Næste generations sekventering (NGS) kan sekventere store mængder DNA i et enkelt gennemløb, hvilket muliggør en mere fuldstændig og præcis HLA-typebestemmelse — den teknologi, der ligger til grund for Cytions højopløselige typebestemmelse på hver eneste linje i denne database. Forbedret software til analyse af HLA-typebestemmelse har ligeledes bidraget til at overvinde udfordringer forbundet med sjældne alleler.