KGN Hücreleri — Üreme ve Endokrin Araştırmalarına Yönelik Steroidojenik İnsan Granülosa Benzeri Tümör Hücre Hattı

Giriş

KGN hücre hattı, üreme biyolojisi, endokrinoloji ve yumurtalık kanseri araştırmalarında yaygın olarak kullanılan, steroidojenik bir insan yumurtalık granüloza benzeri tümör hücre hattıdır. 2001 yılında Nishi, Yanase ve meslektaşları tarafından kurulan KGN, invaziv yumurtalık granüloza hücreli karsinomu olan bir hastadan elde edilmiştir ve kısa sürede granüloza hücre fonksiyonunu, steroidogenezi ve polikistik over sendromu (PCOS) gibi durumların altında yatan moleküler mekanizmaların incelenmesi için en değerli in vitro modellerden biri haline gelmiştir. Bu hücre hattı, fonksiyonel folikül uyarıcı hormon (FSH) reseptörü ekspresyonu ve ölçülebilir aromataz aktivitesi dahil olmak üzere insan granülosa hücrelerinin temel fizyolojik özelliklerini korumaktadır. Bu özellikler, KGN hücrelerini hormonal regülasyon, yumurtalık folikülogenezi, insülin direnci ve endokrin bozuculara karşı hücresel tepkilerin araştırılması için vazgeçilmez bir araç haline getirmektedir. Dünyanın dört bir yanındaki araştırmacılar, granülosa hücre disfonksiyonunu modellemek, mitokondriyal biyolojiyi incelemek ve üreme tıbbıyla ilgili potansiyel terapötik bileşikleri taramak için KGN hücrelerine güvenmektedir.

Önemli Noktalar

• KGN, invaziv granüloza hücreli karsinomdan türetilmiş ve steroidojenik aktivite ile karakterize edilen, insan yumurtalık granüloza benzeri bir tümör hücre hattıdır.
• KGN hücreleri, fonksiyonel bir FSH reseptörü eksprese eder ve FSH ile cAMP tarafından uyarılabilen aromataz aktivitesi sergiler.
• Bu hücre hattı, yetişkin tipi yumurtalık granüloza hücreli tümörlerde bulunan karakteristik FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) somatik mutasyonunu taşır.
• KGN hücreleri, PKOS patofizyolojisini, granüloza hücre apoptozunu, mitokondriyal disfonksiyonu ve endokrin bozuculara verilen yanıtları modellemek için yaygın olarak kullanılmaktadır.
• Çözüldükten sonraki canlılık oranı %99'u aşmaktadır ve bu hücre hattı, çok sayıda pasaj boyunca istikrarlı büyüme özelliklerini korumaktadır.
• Proteomik, transkriptomik, tam ekzom dizileme ve ilaç tarama veri setleri dahil olmak üzere kapsamlı omik veriler, KGN için kamuya açıktır.

KGN Nedir?

KGN (Cellosaurus kayıt numarası CVCL_0375), malign yumurtalık granülosa hücreli tümör tanısı konmuş 63 yaşındaki bir kadın hastanın yumurtalık granülosa hücre tabakasından elde edilmiştir. Nishi ve ark. bu hücre hattını, menopoz sonrası nükseden granülosa hücreli karsinomdan oluşturmuşlardır; bu da onu, araştırmacıların kullanımına sunulan çok az sayıdaki doğrulanmış insan granülosa benzeri hücre hattından biri haline getirmiştir [1]. Bu hücre hattı, 45,XX, 7q-, -22 şeklinde anormal bir karyotip sergiler ve yetişkin tipi yumurtalık granüloza hücreli tümörlerin belirgin bir özelliği olan heterozigot FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) somatik mutasyonunu taşır [2] [3]. Popülasyon ikiye katlanma süresi yaklaşık 46–47 saattir. KGN hücreleri, COSMIC hücre hatları projesine ve Kanser Bağımlılık Haritası’na (DepMap) dahil edilmiştir; DNA metilasyonu, tam ekzom dizilemesi, proteomik, transkriptomik, SNP dizisi analizi ve ilaç taramasını kapsayan kapsamlı omik veri setleri kamuya açıktır [4] [5] [6].

Hücre Kültürü Bilgileri

KGN – Düşük konfluans

KGN – Yüksek konfluans

KGN Hücrelerinin Avantajları

KGN hücreleri, insan granülosa hücrelerinin fizyolojisini yakından yansıtan, benzersiz ve geçerliliği kanıtlanmış bir in vitro platform sunar. Ölümsüzleştirilmiş, steroid üretmeyen hücre hatlarının aksine, KGN hücreleri pregnenolon ve progesteron salgılama kapasitesini korur ve aromataz aktiviteleri FSH ve siklik AMP uyarımıyla daha da indüklenebilir [1]. Bu özellikleri, onları steroidogenez, hormonal geri besleme mekanizmaları ve yumurtalık folikül olgunlaşmasının altında yatan biyokimyasal yolakların incelenmesi için özellikle uygun hale getirir. İşlevsel bir FSH reseptörünün varlığı, KGN hücrelerini literatürde incelenen diğer granülosa benzeri hücre hatlarının çoğundan ayırır [7]. Yapışkan, epitel benzeri morfolojileri de standart mikroskopi tabanlı analizleri kolaylaştırır.

KGN hücreleri, çok sayıda pasaj boyunca olağanüstü bir stabilite sergiler. Ürün özellikleri, hem çözüldükten sonra hem de dondurulmadan önce %99’u aşan canlılık oranını gösterir; ayrıca beş pasaj boyunca alt kültür canlılık oranları tutarlı bir şekilde %98’in üzerindedir. Bu sağlamlık, tekrarlanabilir uzun vadeli deney programlarını destekler. Bu hücre hattı, önemli çoklu omik girişimlerin bir parçasıdır ve araştırmacılara kamuya açık genomik, transkriptomik ve proteomik referans verilerinden oluşan zengin bir arka plan sunmaktadır [6] [8]. Heterozigot FOXL2 p.Cys134Trp mutasyonu, KGN'yi yetişkin tipi granülosa hücreli tümör biyolojisini incelemek için genetik olarak tanımlanmış bir model haline getirir [3].

KGN Hücrelerinin Sınırlamaları

Birçok güçlü yönüne rağmen, KGN hücreleri araştırmacıların dikkate alması gereken önemli uyarılar barındırır. Anormal bir karyotipe (45,XX, 7q-, -22) sahip, tümör kaynaklı bir hücre hattı olarak KGN hücreleri, normal, transformasyona uğramamış birincil granüloza hücrelerinin davranışını tam olarak taklit edemeyebilir. Steroidojenik profilleri eksiktir: pregnenolon ve progesteron salgılamalarına ve aromataz aktivitesi göstermelerine rağmen, bazal kültür koşulları altında 17α-hidroksillenmiş steroidler, dehidroepiandrosteron, androstenedion veya estradiolü çok az üretirler ya da hiç üretmezler [1]. Steroidojenik kaskadın tamamını inceleyen araştırmacılar, KGN deneylerini birincil hücre veya hayvan modelleriyle desteklemelidir.

Ek olarak, Imai ve ark. KGN hücrelerinin daha yüksek pasajlarda kendiliğinden fenotipik dönüşüme uğrayabileceğini ve daha invaziv, metastaz benzeri bir karakter kazanabileceğini belgelemiştir [9]. Bu pasaja bağlı davranış değişikliği, deneysel tutarlılığı sağlamak için dikkatli bir pasaj takibinin gerekli olduğu anlamına gelir. Yaklaşık 46–47 saatlik nispeten uzun popülasyon ikiye katlanma süresi de, daha hızlı bölünen hatlara kıyasla deney sürelerini uzatmaktadır. Ayrıca, Doğu Asya kökenli bir hücre hattı olması nedeniyle, sonuçlar potansiyel popülasyona özgü genetik varyasyonlar göz önünde bulundurularak yorumlanmalıdır [8].

Uygulamalar

PKOS ve Granülosa Hücre Disfonksiyonu

KGN hücreleri, polikistik over sendromunun (PCOS) moleküler temelini araştırmak için en yaygın olarak kullanılan in vitro araçlardan biri haline gelmiştir. Araştırmacılar, PCOS granülosa hücrelerinin karakteristik özelliği olan androjen fazlalığını ve enflamatuar ortamı taklit etmek için KGN hücrelerini rutin olarak dihidrotestosteron (DHT), lipopolisakkarit (LPS) veya serbest yağ asitleri ile muamele ederler. Zhou ve ark. PCOS hastalarının granülosa hücrelerinin transkriptom dizilemesini gerçekleştirmiş ve KGN hücrelerini kullanarak FN1'in PI3K-Akt, MAPK ve TGF-beta sinyal yolakları aracılığıyla granülosa hücre proliferasyonunu düzenleyen merkezi bir gen olduğunu doğrulamıştır; KGN hücrelerinde FN1'in baskılanması, proliferasyonu önemli ölçüde bastırmıştır [10].

Çok sayıda çalışma, PKOS’taki hücre ölümü yolaklarını incelemek için KGN hücrelerinden yararlanmıştır. Cai ve ark., TRAF6’nın WTAP aracılı N6-metilasyonunun KGN hücrelerinde ferroptozu teşvik ettiğini göstermiş ve m6A RNA modifikasyonunu PKOS patogenezi ile ilişkilendirmiştir [11]. Zhang ve ark., IFN-γ ile muamele edilmiş KGN hücrelerini hastadan elde edilen granüloza hücreleriyle birlikte kullanarak, AIM2 aracılı PANoptosis’in — piroptoz, apoptoz ve nekroptozu birleştiren programlanmış hücre ölümünün birleşik bir formu — PKOS’ta ovulasyon bozukluğuna yol açtığını göstermiştir [12]. Shen ve ark. ayrıca, hiperhomosisteinemin granülosa hücre fonksiyonunu nasıl bozduğunu ve IVF/ICSI tedavisi gören PKOS hastalarında yüksek kaliteli embriyo oranlarını nasıl azalttığını araştırmak için KGN hücrelerini kullanmışlardır [13].

KGN hücreleri, aday tedavilerin test edilmesi için bir platform görevi de görmüştür. Zhang ve ark., resveratrolün, AIM2 ekspresyonunu baskılayarak ve IL-6, IL-1β, MCP-1 ve COX2 dahil olmak üzere enflamatuar sitokinleri azaltarak, LPS ile muamele edilmiş KGN hücrelerinde PKOS’a bağlı enflamasyonu hafiflettiğini göstermiştir [14]. Lian ve ark., KGN hücrelerini kullanarak foliküler sıvıdaki ekzozomal miR-143-5p'nin, PKOS'ta anormal granülosa hücresi proliferasyonunu tetiklemek üzere RASAL2'yi hedeflediğini doğrulamış ve ovulasyon bozukluğuyla ilişkili ekzozom aracılı bir iletişim ekseni ortaya koymuştur [15]. Yao ve ark., PCOS-NAFLD komorbiditesinin ortak moleküler tetikleyicisi olarak FCGBP’yi tanımlayan bütünleştirici bir çalışmanın parçası olarak, DHT ve serbest yağ asidi ile muamele edilmiş KGN hücrelerini kullandılar [16].

Endokrin Bozulma ve Çevresel Toksikoloji

KGN hücreleri, çevresel endokrin bozucuların granüloza hücrelerine özgü etkilerini test etmek için iyi bilinen bir modeldir. İşlevsel FSH reseptörleri ve indüklenebilir aromataz aktivitesi, bu hücreleri östrojen biyosentezini bozan bileşikler için özellikle duyarlı göstergeler haline getirir. Çeşitli çalışmalarda KGN hücreleri kullanılarak, bisfenol A’nın (BPA) GPER’e bağlı ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK yolunun aktivasyonu yoluyla apoptozu indüklediği gösterilmiş ve yaygın olarak kullanılan bir plastikleştirici ile granüloza hücre ölümü arasında mekanistik bir bağlantı kurulmuştur [25]. Benzer şekilde, bisfenol AF’nin (BPAF) östrojen reseptörü beta (ERβ) ve ROS-ASK1-JNK MAPK kaskadı yoluyla konsantrasyona bağlı KGN hücre apoptozunu indüklediği gösterilmiş ve bu da granülosa hücrelerinin yapısal olarak ilişkili bisfenol analoglarına karşı duyarlılığını vurgulamıştır [26].

KGN hücreleri, yeni nanomalzemelerin üreme toksisitesini değerlendirmek için de kullanılmıştır. Liang ve ark. geniş endüstriyel uygulama alanlarına sahip, ağır metal içermeyen nanomalzemeler olan kükürt kuantum noktalarının (SQD’ler), hem insan plasental trofoblastlarında hem de KGN yumurtalık granülosa hücrelerinde ferroptoza neden olduğunu ve farelerde olumsuz gebelik sonuçlarına yol açtığını ortaya koymuştur [17]. Bu çalışma, KGN hücrelerini moleküler, hücresel ve tüm organizma son noktalarını kapsayan çok düzeyli bir toksikolojik çerçevede kritik bir insan hücresel göstergesi olarak ortaya koymuştur. KGN hücrelerinin, çok sayıda kimyasal sınıfa ait oksidatif strese neden olan ajanlara karşı gösterdiği tutarlı duyarlılık, üreme toksikolojisi tarama programlarındaki değerlerini vurgulamaktadır.

Mitokondriyal Biyoloji ve Yumurtalık Yaşlanması

Giderek artan sayıda araştırma, granülosa hücrelerinin yaşlanmasının ve yumurtalık yaşlanmasının altında yatan mitokondriyal mekanizmaları incelemek için KGN hücrelerini kullanmaktadır. Shim ve arkadaşları, yaşlı farelerden elde edilen birincil yumurtalık hücreleri ve implantasyon öncesi embriyolarla birlikte KGN hücrelerini kullanarak, prostaglandin D2’nin (PGD2) koordineli mitokondriyal yeniden yapılanma yoluyla yumurtalık işlevselliğini geri kazanıp kazanamayacağını araştırmışlardır. PGD2, KGN hücrelerinin canlılığını artırmış, yaşlanma ile ilişkili β-galaktosidaz aktivitesini azaltmış, mitokondriyal ağ bütünlüğünü geri kazanmış, mitokondriyal membran potansiyelini yükseltmiş ve ATP üretimini artırmıştır [18]. Bu bulgular, PGD2’yi yaşlanan granülosa hücrelerinde mitokondriyal kalite kontrolünün potansiyel bir aracısı olarak konumlandırmaktadır.

Teng ve ark. konneksin 43 (CX43) tarafından aracılık edilen boşluk bağlantısı iletişiminin yumurtalık yaşlanması sırasında nasıl bozulduğunu araştırmış ve CX43 aracılı kuplajı geri kazanmada ZP123 peptidinin mekanistik etkisini doğrulamak için KGN hücrelerini kullanmıştır [19]. Zhu ve ark. KGN hücrelerini ve siklofosfamid ile indüklenen azalmış yumurtalık rezervi fare modelini kullanarak, Qilin Pills'in PINK1/Parkin aracılı mitofajinin patolojik aşırı aktivasyonunu baskılayarak granüloza hücrelerini koruduğunu göstermiştir [20]. Bu çalışmalar topluca, KGN hücrelerinin mitofaji, membran potansiyeli dinamikleri ve kadın üreme yaşlanmasına ilişkin diğer mitokondriyal parametreleri incelemek için kullanışlı bir insan hücresel modeli sağladığını göstermektedir.

Birkebæk ve ark., mitokondriyal CPS1’in allosterik aktivatörünün bir analogu olan N-karbamoil-L-glutamatın (NCG), folikül aktivasyonu sırasında granülosa hücre proliferasyonunu, arginin düzeylerini ve mTORC1 sinyal iletimini nasıl etkilediğini değerlendirmek için KGN hücrelerini kullanmışlardır [21]. Shin ve ark., plasenta kaynaklı mezenkimal kök hücreler tarafından salgılanan plasental büyüme faktörünün (PlGF) yumurtalık granülosa hücrelerini oksidatif hasardan koruyup korumadığını inceleyen daha geniş kapsamlı bir çalışmanın parçası olarak KGN hücrelerini kullanmış ve yumurtalık yetmezliğiyle ilgili antioksidan ve hücre koruyucu etkiler ortaya koymuştur [22].

Granülosa Hücreli Tümör Biyolojisi ve Onkolojisi

Doğrudan invaziv granülosa hücreli karsinomdan türetilen bir hücre hattı olan KGN, yumurtalık granülosa hücreli tümörlerin (GCT’ler) moleküler biyolojisini anlamak için birincil model görevi görür. Nishi ve arkadaşları tarafından yayınlanan dönüm noktası niteliğindeki kurucu makale, bu hücre hattının temel özelliklerini ayrıntılı olarak açıklamıştır: KGN’nin popülasyon ikiye katlanma süresi yaklaşık 46,4 saatti; anormal bir karyotipe sahipti ve granülosa hücre farklılaşmasıyla tutarlı bir steroidojenik profile sahipti [1]. En önemlisi, Nishi ve arkadaşları, KGN hücrelerinin fonksiyonel bir FSH reseptörü eksprese ettiğini ve uyarılabilir aromataz aktivitesi gösterdiğini ortaya koymuşlardır; bu da bu hücre hattını hem tümör biyolojisi hem de normal granüloza hücre endokrinolojisi için fizyolojik açıdan anlamlı bir model haline getirmiştir [1].

Daha sonraki çalışmalar, yetişkin tipi GCT’lerin büyük çoğunluğunda bulunan FOXL2 c.402C>G mutasyonunun KGN hücrelerinde de mevcut olduğunu doğrulayarak, bu hücre hattının tümör kökenli olduğunu genetik olarak teyit etmiştir [2] [3]. Imai ve ark., KGN hücrelerinin daha yüksek pasajlarda kendiliğinden daha agresif, invaziv bir fenotipe dönüşme konusundaki benzersiz kapasitesini tanımlayarak, bu hücre hattını GCT'nin ilerlemesi ve metastazını incelemek için bir model olarak belirlemişlerdir [9]. Jiang ve ark. CRISPR/Cas9 kullanarak KGN hücrelerinde filamin A’yı (FLNA) devre dışı bıraktılar ve FLNA’nın mekanik stres altında proliferasyonu, hücre döngüsü ilerlemesini, göçü ve hücre iskeleti organizasyonunu düzenlediğini ortaya çıkardılar; bu bulguların GCT tümör büyümesiyle ilişkisi olduğu belirtilmiştir [23].

Tüm kanser türlerini kapsayan düzeyde, KGN hücreleri büyük ölçekli farmakogenomik ve proteomik çalışmalara katkıda bulunmuştur. Iorio ve ark., 1.001 kanser hücre hattı üzerinde farmakogenomik etkileşimlerin genel durum analizine KGN’yi dahil ederek, kanserin neden olduğu değişiklikleri ilaç duyarlılık profilleriyle eşleştirmiştir [5]. Gonçalves ve ark. KGN'yi 949 insan hücre hattını kapsayan pan-kanser proteomik haritasına dahil ederek, 8.498 proteini nicelemiş ve çoklu omik verileri ilaç yanıtı ve CRISPR-Cas9 gen esansiyalite taramalarıyla entegre etmişlerdir [6]. Bu büyük ölçekli veri setleri, KGN hücrelerinin kullanım alanını üreme biyolojisinin çok ötesine genişletmektedir.

Steroidogenez ve Hormonal Sinyalleşme

KGN hücreleri, folikülogenezi ve yumurtalık endokrin fonksiyonunu yöneten hormonal sinyal yollarını incelemek için uygun kılan bir steroidojenik kapasiteye sahiptir. Havelock ve ark. KGN dahil granülosa hücre hatlarının kullanışlılığını gözden geçirmiş ve granülosa hücre biyolojisini modellemek için tanımlayıcı fonksiyonel özellikler olarak FSH reseptör ekspresyonu ile aromataz aktivitesinin önemini vurgulamıştır [7]. KGN hücreleri, PCOS’ta fitokimyasalların steroidogenezi nasıl modüle ettiğini incelemek için kullanılmıştır. Ikrar ve ark. transkriptomik, metabolomik, ağ farmakolojisi ve KGN temelli in vitro doğrulamayı birleştiren bütünleştirici bir yaklaşım kullanarak, Cinnamomum burmannii ve Myristica fragrans kaynaklı bileşiklerin PKOS ile ilgili bağlamlarda steroidojenik ve insülin sinyal yollarını modüle edebileceğini göstermiştir [24].

KGN hücreleri ayrıca steroidogenez ile programlanmış hücre ölümü arasındaki etkileşimi incelemek için de kullanılmıştır. Bu hücre hattı androjen fazlalığına duyarlıdır: Salidrosidin, AMPK/Nrf2 yoluyla KGN hücrelerinde DHT'nin neden olduğu oksidatif stresi ve apoptozu hafiflettiği gösterilmiştir; bu da hiperandrojenik ortamlarda sitoprotektif ajanları değerlendirmek için KGN'nin yararını ortaya koymuştur [27]. PKOS hastalarının foliküler sıvısında zengin miktarda bulunan araşidonik asidin, KGN hücrelerinde oksidatif stresi indüklediği ve GDF15 ekspresyonunu yukarı doğru düzenlediği gösterilmiştir; bu da foliküler mikroortamdaki lipit aracıları granülosa hücre disfonksiyonuyla ilişkilendirmiştir [28]. Bu çalışmaların tamamı, KGN hücrelerinin tek bir insan in vitro sisteminde steroidojenik, metabolik ve stres yanıtı sinyal yollarını nasıl birbirine bağladığını göstermektedir.

Sonuç

KGN hücreleri, üreme biyolojisi ve yumurtalık endokrinolojisinde benzersiz ve vazgeçilmez bir konuma sahiptir. 2001 yılında Nishi ve ark. tarafından kurulup karakterize edilmesinden bu yana, bu hücre hattı, PKOS patofizyolojisi, granülosa hücre apoptozisi ve programlanmış hücre ölümü, steroidogenez, mitokondriyal disfonksiyon ve endokrin bozucuların üreme toksisitesini araştırmak için en yaygın olarak kullanılan insan granülosa benzeri hücre modeli haline gelmiştir. İşlevsel bir FSH reseptörünün korunması, uyarılabilir aromataz aktivitesi ve karakteristik FOXL2 p.Cys134Trp mutasyonu, KGN hücrelerine olağanüstü fizyolojik ve genetik bir önem kazandırmaktadır. Pasajlar boyunca tutarlı bir şekilde %98'in üzerinde seyreden olağanüstü canlılık özellikleri, kamuya açık zengin çoklu omik veri setleriyle birleştiğinde, bu hücreleri son derece pratik ve sağlam bir araştırma aracı haline getirmektedir. Çalışmanız ister polikistik over sendromu, ister yumurtalık granülosa hücreli tümör biyolojisi, mitofaji, insülin direnci veya çevresel bileşiklerin yumurtalık fonksiyonu üzerindeki etkileri üzerine odaklansın, KGN Hücreleri sağlam ve tekrarlanabilir bir insan hücresel platformu sunar. Ürün özelliklerinin tamamını incelemek, doğrulama verilerini görüntülemek ve araştırma programınız için KGN hücreleri sipariş etmek üzere cytion.com adresini ziyaret edin.

Önemli Yayınlar

1. Nishi Y, Yanase T, Mu Y (2001) Fonksiyonel folikül uyarıcı hormon reseptörü eksprese eden steroidojenik insan granüloza benzeri tümör hücre hattı KGN’nin kurulması ve karakterizasyonu. Endokrinoloji. PMID: 11145608
2. Schrader KA, Gorbatcheva B, Senz J (2009) FOXL2 c.402C>G somatik mutasyonunun özgüllüğü: solid tümörler üzerine bir araştırma. PloS one. PMID: 19956657
3. Benayoun BA, Caburet S, Dipietromaria A (2010) Yetişkin yumurtalık granülosa hücreli tümörle ilişkili somatik FOXL2 mutasyonu p.Cys134Trp (c.402C>G)’nin fonksiyonel araştırması. PloS one. PMID: 20098707
4. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Kanser genomunda mutasyon ve seçilimin izleri. Nature. PMID: 20164919
5. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Kanserde farmakogenomik etkileşimlerin genel görünümü. Cell. PMID: 27397505
6. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 insan hücre hattının tüm kanser türlerini kapsayan proteomik haritası. Cancer Cell. PMID: 35839778
7. Havelock JC, Rainey WE, Carr BR (2004) Yumurtalık granülosa hücre hatları. Moleküler ve hücresel endokrinoloji. PMID: 15541573
8. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Kanser Hücre Hatlarında Genetik Çeşitliliği ve Tahmini Soyu İncelemek İçin Etkileşimli Bir Kaynak. Kanser araştırması. PMID: 30894373
9. Imai M, Muraki M, Takamatsu K (2008) İnsan granülosa hücreli tümörlerin agresif bir fenotipe kendiliğinden dönüşümü: bir metastaz modeli hücre hattı. BMC Kanser. PMID: 18980698
10. Zhou K, Han W, Wang Q (2026) Polikistik over sendromunda granülosa hücre proliferasyonunun düzenlenmesinde FN1'in transkriptom taraması ve fonksiyonel doğrulaması. Kore Fizyoloji ve Farmakoloji Dergisi. PMID: 42027048
11. Cai Z, Liu R, Zhao L (2026) TRAF6’nın WTAP aracılı N6-metilasyonu, ferroptozu indükleyerek polikistik over sendromunu kolaylaştırır. Üreme Bilimleri. PMID: 42115577
12. Zhang Q, Meng Y, Zhao W (2026) Granülosa hücrelerinde IFN-γ'nin indüklediği AIM2-PANoptosis, polikistik over sendromunda ovulasyon bozukluğuna yol açar. Biyokimyasal Farmakoloji. PMID: 42114679
13. Shen H, Jia T, Luo X (2026) Hiperhomosisteinemi, IVF/ICSI tedavisi gören PKOS hastalarında yüksek kaliteli embriyo oranını düşürür: klinik kanıtlar ve KGN hücrelerinde mekanizmaların ön araştırması. Yumurtalık Araştırmaları Dergisi. PMID: 42129831
14. Zhang Q, Li H, Meng Y (2026) Resveratrol, Absent in Melanoma 2 ekspresyonunu inhibe ederek polikistik over sendromunda inflamasyonu hafifletir. Fitoterapi araştırması. PMID: 42118129
15. Lian Y, Chen J, Zhang T (2026) Polikistik over sendromunda foliküler sıvı ekzozomal miR-143-5p’nin yeni bir rolü: granülosa hücre proliferasyonunu tetiklemek için RASAL2’yi hedefleme. Moleküler ve Hücresel Endokrinoloji. PMID: 42208847
16. Yao Y, Si M, Ding H (2026) FCGBP, PCOS-NAFLD komorbiditesinde hormonal dengesizliği ve hepatik steatozu birbirine bağlar: bütünleştirici bir biyoinformatik ve deneysel çalışma. Endokrinolojide Sınırlar. PMID: 42232754
17. Liang Y, Zhang W, Sun Y (2026) Kükürt kuantum noktaları, insan plasental trofoblast ve yumurtalık granüloza hücrelerinde ferroptoza neden olur ve farelerde olumsuz gebelik sonuçlarına yol açar. Uluslararası Çevre. PMID: 42019120
18. Shim YH, An JY, Ryu JS (2026) Prostaglandin D2, mitokondriyal kalite kontrolünü güçlendirerek yumurtalık ve embriyo yetkinliğini artırır. Biyotıp ve Farmakoterapi. PMID: 42176571
19. Teng H, Xie Q, Zhou C (2026) İntraperitoneal ZP123, granülosa hücrelerindeki boşluk bağlantılarını onararak ve mitokondriyal fonksiyonu iyileştirerek yaşlı oositlerin kalitesini artırır. Journal of Ovarian Research. PMID: 42174667
20. Zhu F, Hu C, Huang S (2026) Qilin Hapları, granülosa hücrelerinde PINK1/Parkin aracılı mitofajinin patolojik aşırı aktivasyonunu baskılayarak azalmış yumurtalık rezervine karşı koruma sağlar. Etnofarmakoloji Dergisi. PMID: 42167661
21. Birkebæk SB, Amoushahi M, Lykke-Hartmann K (2026) Mitokondriyal CPS1'in aktivasyonu, arginin düzeyinin artışı ve mTORC1 yolakları aracılığıyla uykuda olan yumurtalık foliküllerinin aktivasyonunu destekler. Hücre ve Gelişim Biyolojisi Alanındaki Son Gelişmeler. PMID: 42111264
22. Shin JY, Lee DH, Park H (2026) Plasenta kaynaklı mezenkimal kök hücrelerden salgılanan plasental büyüme faktörü, antioksidan etkileri yoluyla TAA ile hasar görmüş sıçanlarda yumurtalık fonksiyonunu iyileştirir. Antioksidanlar. PMID: 42193225
23. Jiang Y, Caban KM, Peitzsch M (2026) KGN granülosa tümör hücrelerinde filamin A'nın devre dışı bırakılması, mekanik stres altında proliferasyonu, hücre döngüsü ilerlemesini, göçü ve hücre iskeleti organizasyonunu bozar. Biyolojik araştırma. PMID: 42163310
24. Ikrar T, Siahaan SC, Hendarto H (2026) Polikistik Over Sendromunda Cinnamomum burmannii ve Myristica fragrans Tarafından Metabolik ve Steroidojenik Yolların Çok Hedefli Modülasyonu. Besinler. PMID: 42075118
25. Huang M, Huang M, Li X, Liu S, Fu L, Jiang X, Yang M (2021) Bisfenol A, insan granüloza hücre hattı KGN’de ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK yolunun GPER’e bağlı aktivasyonu yoluyla apoptozu indükler. Ekotoksikoloji ve Çevre Güvenliği. PMID: 33039870
26. Huang M, Li X, Jia S, Liu S, Fu L, Jiang X, Yang M (2021) Bisfenol AF, insan granülosa hücre hattı KGN'de östrojen reseptörü beta (ERβ) ve ROS-ASK1-JNK MAPK yolunu kullanarak apoptozu indükler. Çevre Kirliliği. PMID: 33189448
27. Ji R, Jia FY, Chen X, Wang ZH, Jin WY, Yang J (2022) Salidrosid, DHT ile indüklenen insan granülosa hücre hattı KGN'de AMPK/Nrf2 yoluyla oksidatif stresi ve apoptozu hafifletir. Biyokimya ve Biyofizik Arşivleri. PMID: 34813774
28. Ma Y, Zheng L, Wang Y, Gao Y, Xu Y (2022) PCOS'lu foliküler sıvıdaki araşidonik asit, bir insan yumurtalık granüloza tümör hücre hattında (KGN) oksidatif stresi indükler ve buna yanıt olarak GDF15 ekspresyonunu yukarı doğru düzenler. Endokrinolojide Sınırlar. PMID: 35634503