İnsan Lökosit Antijeni sistemi — ve bunu taşıyan hücreler.

Şu insan lökosit antijeni (HLA) sistemi, aynı zamanda majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) olarak da bilinen, bağışıklık sisteminin düzenlenmesinden sorumlu hücre yüzeyi proteinlerini kodlayan ve 6. kromozom üzerinde bulunan bir gen kompleksidir. HLA sistemi, vücudun hastalıklara karşı savunmasında merkezi bir rol oynar ve bağışıklık sisteminin "kendine ait" ile "kendine ait olmayan" unsurları ayırt etmesine yardımcı olur. HLA genlerindeki mutasyonlar, tip 1 diyabet ve çölyak hastalığı gibi otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilmiştir; ayrıca HLA kompleksi, organ nakli uyumluluğunun temel belirleyicisidir.

HLA sistemi iki sınıfa ayrılır: HLA sınıf I (HLA-A, -B, -C) ve II. sınıf (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA glikoproteinleri, yabancı antijenlere karşı savunmada belirleyici bir rol oynar ve bireyin immünolojik kimliğini kontrol eder. Bu, Paul Ehrlich'in 20. yüzyılın başında, "kendine ait" ile "kendine ait olmayan" arasındaki ayrımı — yani kişinin kendi dokusuna karşı tolerans ile yabancı istilacılara karşı aktif bağışıklık savunması arasındaki ayrımı — sağlayan genetik sistem olarak ortaya attığı sistemdir.

Cytion’dan HLA tiplemesi yapılmış kanser hücreleri

Cytion, bir bireyin kendine özgü HLA kompleksini temsil eden çeşitli HLA haplotiplerini tıbbi ve immünolojik araştırma kuruluşlarına sunmayı amaçlamaktadır. Bu amaç, B-LCL’lerin ve çeşitli insan tümör hücre hatlarının toplanması ve yüksek çözünürlüklü NGS HLA tiplemesi gerçekleştirilmesi yoluyla gerçekleştirilmektedir. Koleksiyonumuz, potansiyel tedavileri test etmek ve çapraz reaksiyonları tespit etmek için kullanılan, farklı organlardan elde edilmiş geniş bir yelpazede HLA tiplemesi yapılmış kanser hücrelerini içermektedir. Hazırda bulunan 272 adet HLA tiplemesi yapılmış hücre hattı sayesinde, kurum içinde hücre HLA tiplemesi yapma ihtiyacını ortadan kaldırabilirsiniz.

Konum ve yapı

HLA gen kompleksi, 6. kromozomun kısa kolunda, 21.3 konumunda yer alır ve 3 Mbp’lik bir bölgeyi kaplar. Bu kompleks, HLA sınıf I ve II molekülleri ile kompleman sisteminin bileşenleri dahil olmak üzere çeşitli hücre yüzeyi proteinlerini kodlayan genleri içerir. HLA sistemi son derece polimorfiktir; her HLA geni için çok sayıda alel bulunması, çok çeşitli antijen sunumlarına olanak tanır.

Polimorfizm

HLA genleri son derece polimorfiktir; bu, adaptif bağışıklık sisteminin hassas bir şekilde ayarlanmasına olanak tanıyan çok sayıda alele sahip oldukları anlamına gelir. Bu çeşitlilik, hastalıklara karşı savunma açısından hayati önem taşır — akraba olmayan iki bireyin tüm HLA lokuslarında aynı olma olasılığı son derece düşüktür. Polimorfizm, organ naklinde de kilit bir faktördür; bu süreçte, reddedilmeyi önlemek için donör ile alıcının HLA tiplerinin uyumlu olması hayati önem taşır.

MHC ile ilişkisi

HLA sistemi, birçok hayvanda bulunan ana doku uyumluluk kompleksinin (MHC) insan versiyonudur. MHC genleri bağışıklık tepkisinde rol oynar ve HLA sistemi, insanlarda MHC moleküllerini kodlar. HLA sistemi, hem HLA sınıf I hem de sınıf II moleküllerini kodlayan genleri içerir; bu moleküller, hücrenin içinden ve dışından gelen peptidleri sunar.

İşlev

HLA sınıf I molekülleri, üç HLA geni tarafından kodlanır: HLA-A, HLA-B ve HLA-C. Bu moleküller, hücre içinden gelen peptidleri sunar ve böylece bağışıklık sisteminin enfekte olmuş veya anormal hücreleri tanımlamasına ve yok etmesine olanak tanır. HLA sınıf I molekülleri, T hücrelerinin anormal veya enfekte olmuş hücreleri tanıyıp yok etmesini içeren hücre aracılı bağışıklık için hayati öneme sahiptir.

Peptit sunumu

HLA sınıf I molekülleri, proteazomlarda parçalanan proteinlerden üretilen peptidleri sunar. Ortaya çıkan peptidlerin uzunluğu genellikle 8–10 amino asittir; ancak son araştırmalar, daha uzun peptidlerin (11–14 amino asit) de MHC I molekülleri üzerinde sunulabileceğini göstermiştir. MHC sınıf I tarafından sunulan yabancı antijenler, sunan hücreyi yok eden sitotoksik T lenfositlerini çeker.

Bağışıklık sistemindeki rolü

HLA sınıf I molekülleri, enfekte olmuş veya anormal hücrelerin tespit edilmesinde ve yok edilmesinde kritik bir rol oynar. Bir hücre virüs tarafından enfekte olduğunda, HLA sınıf I molekülleri hücre yüzeyinde viral protein parçacıklarını sergiler; bu sayede CD8+ T hücreleri, enfekte olmuş hücreyi tanıyıp ortadan kaldırabilir. Bu süreç, vücudun hücre içi patojenlere ve kötü huylu tümörlere karşı savunmasında hayati öneme sahiptir.

Katil T hücreleri

Katil T hücreleri, aynı zamanda CD8-pozitif ya da sitotoksik T hücreleri, yabancı antijenler sergileyen hücreleri tanıyıp yok eden T lenfositleridir. Bu hücreler, hücre aracılı bağışıklık için hayati öneme sahiptir ve bulaşıcı hastalıklara karşı savunmada önemli bir rol oynar. HLA sınıf I molekülleri, katil T hücrelerini harekete geçirmede ve bunların enfekte olmuş ya da anormal hücreleri yok etmesini sağlamada merkezi bir rol oynar.

İşlev

HLA sınıf II molekülleri, hücre dışından gelen peptidleri sunar ve böylece bağışıklık sisteminin hücre dışı patojenleri tanımasına ve bunlara tepki vermesine olanak tanır. Sınıf II molekülleri, T yardımcı hücrelerinin çoğalmasını uyarır; bu da B hücreleri tarafından antikor üretimini tetikler.

Peptit sunumu

HLA sınıf II molekülleri, hücre dışından gelen antijenleri T lenfositlerine sunar. Bu antijenler, T yardımcı hücrelerinin çoğalmasını uyarır; bu hücreler de antikor üreten B hücrelerini, söz konusu antijene özgü antikorlar üretmeye yönlendirir. Düzenleyici T hücreleri ise kendi antijenlerine karşı oluşan tepkileri bastırır.

Bağışıklık sistemindeki rolü

HLA sınıf II molekülleri, hücre dışı patojenlerin tanımlanmasında ve bunlara karşı tepki verilmesinde kritik bir rol oynar. Sınıf II molekülleri, antijenleri T yardımcı hücrelerine sunarak B hücrelerinin antikor üretimini tetikler; bu antikorlar da hücre dışı patojenleri etkisiz hale getirir. Bu süreç, vücudun humoral savunması için hayati önem taşır.

T yardımcı hücreleri

T yardımcı hücreleri (CD4-pozitif T hücreleri, HLA sınıf II molekülleri tarafından sunulan antijenleri tanıyan T lenfositleridir. Bu hücreler, hücre dışı patojenleri etkisiz hale getiren B hücrelerinin antikor üretimini uyarmak açısından hayati öneme sahiptir. HLA sınıf II molekülleri, T yardımcı hücrelerinin aktivasyonunda ve humoral yanıtın koordine edilmesinde merkezi bir rol oynar.

İşlev

HLA sınıf III molekülleri, yabancı istilacıları yok etmeye yardımcı olan doğuştan bağışıklığın bir parçası olan kompleman sisteminin bileşenlerini üreten genler tarafından kodlanır. Kompleman sistemi, bakterileri ve virüsleri öldürmek için işbirliği yapan proteinlerden oluşur; bu proteinler, istilacı mikroorganizmanın hücre zarını delerek bir zar saldırı kompleksi oluşturur.

Hastalıklara karşı savunmadaki rolü

HLA sınıf III molekülleri, hastalıklarla mücadelede hayati öneme sahiptir ve kompleman sisteminin aktive edilmesinde kritik bir rol oynar. Kompleman sistemi, vücudun bulaşıcı hastalıklara karşı savunmasının ayrılmaz bir parçasıdır ve bakteri ile virüsleri yok eder. HLA sınıf III genleri, kompleman sistemini oluşturan proteinleri kodlar; bu nedenle bu genler, bağışıklık sisteminin düzgün işleyişi için vazgeçilmezdir.

Organ nakli reddi ile ilişkisi

HLA sınıf III molekülleri de organ nakli reddi sürecinde rol oynar. Sınıf I ve sınıf II moleküllerine ek olarak, sınıf III molekülleri de nakledilen dokuya karşı bağışıklık tepkisine katkıda bulunur. Sınıf III genleri tarafından kodlanan proteinler, organ nakli reddine yol açabilecek iltihaplanma tepkisinde rol alır.

Diğer işlevler

HLA sınıf III molekülleri, apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ve bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi gibi diğer biyolojik süreçlerle de ilişkilendirilmiştir. Araştırmalar, belirli sınıf III alellerinin Alzheimer ve çeşitli otoimmün hastalıklar gibi bazı hastalıkların riskinde artışla bağlantılı olabileceğini ortaya koymuştur.

HLA ile otoimmün hastalıklar arasındaki ilişki

HLA molekülleri kalıtsaldır ve belirli HLA tipleri otoimmün hastalıklarla ilişkilidir. Belirli HLA antijenlerine sahip kişilerde, tip 1 diyabet, ankilozan spondilit, romatoid artrit, çölyak hastalığı, sistemik lupus eritematozus, miyastenia gravis, inklüzyon cisimcikli miyozit, Sjögren sendromu ve narkolepsi gibi otoimmün hastalıkların gelişme olasılığı daha yüksektir.

Göreceli risk

Farklı HLA alelleri, farklı otoimmün hastalıklarla ilişkilidir ve göreceli risk, HLA tipine göre değişiklik gösterir. Bu HLA-B27 Bu alel, ankilozan spondilit, reaktif artrit ve akut anterior üveit riskini artırır. Bu HLA-DR2 Bu alel, sistemik lupus eritematozus riskinin artmasıyla ilişkilidir. Bu HLA-DR3 Bu alel, otoimmün hepatit, primer Sjögren sendromu ve tip 1 diyabet riskinde artışla ilişkilidir.

Tanı ve tedavide HLA tiplemesi

HLA tiplemesi, otoimmün hastalıkların tanı ve tedavisinde bir araç olarak kullanılmaktadır. Çölyak hastalığı ve tip 1 diyabet için HLA tiplemesi, tanısal kesinliği önemli ölçüde artırmıştır. Çölyak hastalığında, bazen geri dönüşü olmayan semptomlar ortaya çıkmadan önce, risk altındaki birinci derece akrabalar ile risk altında olmayanları birbirinden ayırt etmenin tek etkili yolu HLA tiplemesidir.

HLA ve kanser

HLA aracılı hastalıklar da kanserin gelişmesinde rol oynamaktadır. Glüten duyarlılığına bağlı enteropati, enteropatiye bağlı T hücreli lenfoma prevalansının artmasıyla ilişkilidir ve DR3-DQ2 homozigotları en yüksek risk grubuna girmektedir — glüten duyarlılığı enteropatisi ile ilişkili T hücreli lenfoma vakalarının yaklaşık %80’i bu grupta görülmektedir.

HLA tiplemesinin önemi

HLA tiplemesi, bir kişinin HLA antijenlerini belirleyen bir laboratuvar testidir. Organ nakli için donör ile alıcı arasında uyumun sağlanması, belirli hastalıkların riskinin öngörülmesi ve otoimmün hastalıkların tedavisi konusunda karar verilmesi açısından büyük önem taşır.

Teknikler

HLA tipleme teknikleri, hücre yüzeyindeki HLA antijenlerini tespit etmek için antikorların kullanıldığı serolojik yöntemlerden, analiz amacıyla HLA genlerini çoğaltmak için PCR’nin kullanıldığı moleküler yöntemlere kadar uzanmaktadır. PCR temelli yöntemler, daha yüksek çözünürlükleri ve nadir alelleri tespit etme yetenekleri nedeniyle giderek daha fazla tercih edilmektedir.

Sınırlamalar

Önemine rağmen, HLA tiplemesinin bazı sınırlamaları vardır. HLA sistemi son derece polimorfiktir — her bir HLA geni için çok sayıda alel mevcuttur — bu da nakil için kusursuz bir eşleşme bulmayı zorlaştırmaktadır. Ayrıca, HLA tiplemesi pahalı ve zaman alıcı olabilir; nadir veya yeni aleller söz konusu olduğunda sonuçların yorumlanması da zorluk yaratabilir.

Son gelişmeler

Son gelişmeler, HLA tiplemesinin yapılmasını ve yorumlanmasını kolaylaştırmaktadır. Yeni nesil dizileme (NGS) Tek bir çalışmada büyük miktarda DNA dizilemesi yapabilmekte ve böylece daha eksiksiz ve doğru HLA tiplemesi sağlamaktadır — bu veritabanındaki her satırda Cytion’un yüksek çözünürlüklü tiplemesinin temelini oluşturan teknoloji budur. HLA tipleme analizi için geliştirilmiş yazılım da nadir alellerle ilgili zorlukların üstesinden gelinmesine yardımcı olmuştur.