Células KGN — Uma linha celular tumoral humana semelhante às células da granulosa com capacidade esteróideogênica para investigação reprodutiva e endócrina

Introdução

A linha celular KGN é uma linha celular tumoral humana semelhante às células da granulosa ovárica, com capacidade esteróide-génica, amplamente utilizada na biologia reprodutiva, na endocrinologia e na investigação do cancro do ovário. Estabelecida em 2001 por Nishi, Yanase e colegas, a linha KGN foi derivada de uma doente com carcinoma invasivo de células da granulosa do ovário e rapidamente se tornou um dos modelos in vitro mais valiosos para o estudo da função das células da granulosa, da esteroidogénese e dos mecanismos moleculares subjacentes a condições como a síndrome dos ovários policísticos (SOP). A linha conserva características fisiológicas essenciais das células da granulosa humanas, incluindo a expressão funcional do recetor da hormona folículo-estimulante (FSH) e atividade mensurável da aromatase. Estas propriedades tornam as células KGN uma ferramenta indispensável para investigar a regulação hormonal, a foliculogénese ovariana, a resistência à insulina e as respostas celulares aos desreguladores endócrinos. Investigadores de todo o mundo recorrem às células KGN para modelar a disfunção das células da granulosa, estudar a biologia mitocondrial e selecionar compostos terapêuticos candidatos relevantes para a medicina reprodutiva.

Pontos-chave

• A KGN é uma linha celular tumoral semelhante às células da granulosa ovariana humana, derivada de um carcinoma invasivo de células da granulosa e caracterizada pela atividade esteroidogénica.
• As células KGN expressam um recetor de FSH funcional e apresentam atividade aromatásica estimulável pela FSH e pelo AMPc.
• A linha apresenta a mutação somática característica FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) encontrada em tumores de células da granulosa ováricas de tipo adulto.
• As células KGN são amplamente utilizadas para modelar a fisiopatologia da SOP, a apoptose das células da granulosa, a disfunção mitocondrial e as respostas a desreguladores endócrinos.
• A viabilidade após o descongelamento excede os 99%, e a linha mantém características de crescimento estáveis ao longo de múltiplas passagens.
• Estão publicamente disponíveis dados ómicos abrangentes — incluindo proteómica, transcriptómica, sequenciação do exoma completo e conjuntos de dados de triagem de fármacos — para as KGN.

O que é o KGN?

O KGN (número de acesso no Cellosaurus: CVCL_0375) foi derivado da camada de células da granulosa do ovário de uma doente de 63 anos diagnosticada com um tumor maligno de células da granulosa do ovário. Nishi et al. estabeleceram a linha a partir de uma recidiva do carcinoma de células da granulosa após a menopausa, tornando-a uma das pouquíssimas linhas celulares humanas autênticas do tipo granulosa disponíveis para os investigadores [1]. A linha apresenta um cariótipo anormal de 45,XX, 7q-, -22 e porta a mutação somática heterozigótica FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G), uma característica distintiva dos tumores de células da granulosa ovariana do tipo adulto [2] [3]. O seu tempo de duplicação populacional é de aproximadamente 46–47 horas. As células KGN estão incluídas no projeto de linhas celulares COSMIC e no Cancer Dependency Map (DepMap), e conjuntos de dados ómicos abrangentes — que incluem metilação do ADN, sequenciação do exoma completo, proteómica, transcriptómica, análise de matrizes de SNP e triagem de fármacos — estão disponíveis ao público [4] [5] [6].

Informações sobre a cultura celular

KGN – Baixa confluência

KGN – Alta confluência

Vantagens das células KGN

As células KGN oferecem uma plataforma in vitro única e bem validada que reproduz fielmente a fisiologia das células da granulosa humanas. Ao contrário das linhas imortalizadas não esteróideogénicas, as células KGN mantêm a capacidade de secretar pregnenolona e progesterona, e a sua atividade da aromatase é ainda induzível pela estimulação com FSH e AMP cíclico [1]. Isto torna-as particularmente adequadas para o estudo da esteróideogénese, dos mecanismos de retroalimentação hormonal e das vias bioquímicas subjacentes à maturação dos folículos ovarianos. A presença de um recetor de FSH funcional distingue as células KGN da maioria das outras linhas semelhantes às células da granulosa analisadas na literatura [7]. A sua morfologia aderente, semelhante à epitelial, também facilita a realização de ensaios padrão baseados em microscopia.

As células KGN demonstram uma estabilidade excecional ao longo de múltiplas passagens. As especificações do produto indicam uma viabilidade superior a 99% tanto após a descongelação como antes da congelação, com viabilidades de subcultivo consistentemente superiores a 98% ao longo de cinco passagens. Esta robustez permite a realização de programas experimentais reprodutíveis a longo prazo. A linha faz parte de importantes iniciativas multi-ómicas, proporcionando aos investigadores um rico contexto de dados de referência genómicos, transcriptómicos e proteómicos disponíveis publicamente [6] [8]. A mutação heterozigótica FOXL2 p.Cys134Trp também torna as células KGN um modelo geneticamente definido para o estudo da biologia dos tumores de células da granulosa de tipo adulto [3].

Limitações das células KGN

Apesar dos seus muitos pontos fortes, as células KGN apresentam ressalvas importantes que os investigadores devem ter em conta. Sendo uma linha derivada de tumor com um cariótipo anormal (45,XX, 7q-, -22), as células KGN podem não replicar totalmente o comportamento das células da granulosa primárias normais e não transformadas. O seu perfil esteroidogénico é incompleto: embora secretem pregnenolona e progesterona e apresentem atividade aromatase, produzem poucos ou nenhuns esteróides 17α-hidroxilados, desidroepiandrosterona, androstenediona ou estradiol em condições de cultura basais [1]. Os investigadores que estudam a cascata esteroidogénica completa devem complementar as experiências com KGN com modelos de células primárias ou animais.

Além disso, Imai et al. documentaram que as células KGN podem sofrer uma transformação fenotípica espontânea em passagens mais elevadas, adquirindo um caráter mais invasivo, semelhante ao das metástases [9]. Esta mudança comportamental dependente da passagem significa que um acompanhamento cuidadoso das passagens é essencial para garantir a consistência experimental. O tempo de duplicação da população relativamente longo, de aproximadamente 46–47 horas, também prolonga os prazos experimentais em comparação com linhas que se dividem mais rapidamente. Além disso, tratando-se de uma linha celular de ascendência genética do Leste Asiático, os resultados devem ser interpretados tendo em conta a potencial variação genética específica da população [8].

Aplicações

SOP e disfunção das células da granulosa

As células KGN tornaram-se uma das ferramentas in vitro mais amplamente adotadas para investigar a base molecular da síndrome dos ovários policísticos (SOP). Os investigadores tratam rotineiramente as células KGN com dihidrotestosterona (DHT), lipopolissacarídeo (LPS) ou ácidos gordos livres para replicar o excesso de androgénios e o ambiente inflamatório característicos das células da granulosa na SOP. Zhou et al. realizaram o sequenciamento do transcriptoma de células da granulosa de doentes com SOP e utilizaram células KGN para validar o FN1 como um gene central que regula a proliferação das células da granulosa através das vias de sinalização PI3K-Akt, MAPK e TGF-beta; a supressão do FN1 nas células KGN inibiu significativamente a proliferação [10].

Vários estudos têm utilizado células KGN para analisar as vias de morte celular na SOP. Cai et al. demonstraram que a N6-metilação de TRAF6 mediada por WTAP promove a ferroptose em células KGN, associando a modificação do ARN m6A à patogénese da SOP [11]. Zhang et al. utilizaram células KGN tratadas com IFN-γ, juntamente com células da granulosa derivadas de doentes, para demonstrar que a PANoptose mediada por AIM2 — uma forma convergente de morte celular programada que combina piroptose, apoptose e necroptose — está na origem da disfunção ovulatória na SOP [12]. Shen et al. utilizaram ainda células KGN para explorar como a hiper-homocisteinemia prejudica a função das células da granulosa e reduz as taxas de embriões de alta qualidade em doentes com SOP submetidas a FIV/ICSI [13].

As células KGN também têm servido de plataforma para testar terapias candidatas. Zhang et al. demonstraram que o resveratrol alivia a inflamação associada à SOP em células KGN tratadas com LPS, ao suprimir a expressão de AIM2 e reduzir as citocinas inflamatórias, incluindo IL-6, IL-1β, MCP-1 e COX2 [14]. Lian et al. utilizaram células KGN para validar que o miR-143-5p exossomal do líquido folicular tem como alvo o RASAL2 para impulsionar a proliferação anómala das células da granulosa na SOP, estabelecendo um eixo de comunicação mediado por exossomas relevante para a disfunção ovulatória [15]. Yao et al. utilizaram células KGN tratadas com DHT e ácidos gordos livres no âmbito de um estudo integrativo que identificou a FCGBP como um fator molecular comum à comorbidade SOP-NAFLD [16].

Perturbação Endócrina e Toxicologia Ambiental

As células KGN constituem um modelo bem estabelecido para testar os efeitos específicos nas células da granulosa dos desreguladores endócrinos ambientais. O seu recetor funcional de FSH e a atividade induzível da aromatase tornam-nas indicadores especialmente sensíveis de compostos que interferem com a biossíntese de estrogénios. Estudos utilizaram células KGN para demonstrar que o bisfenol A (BPA) induz a apoptose através da ativação dependente do GPER da via ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK, estabelecendo uma ligação mecânica entre um plastificante onipresente e a morte das células da granulosa [25]. De forma semelhante, demonstrou-se que o bisfenol AF (BPAF) induz a apoptose das células KGN de forma dependente da concentração, através do recetor de estrogénio beta (ERβ) e da cascata ROS-ASK1-JNK MAPK, destacando a sensibilidade das células da granulosa a análogos do bisfenol estruturalmente relacionados [26].

As células KGN também têm sido utilizadas para avaliar a toxicidade reprodutiva de novos nanomateriais. Liang et al. demonstraram que os pontos quânticos de enxofre (SQDs) — nanomateriais isentos de metais pesados com amplas aplicações industriais — causam ferroptose tanto em trofoblastos placentários humanos como em células da granulosa ovariana KGN, e induzem resultados adversos na gravidez em ratos [17]. Este estudo estabeleceu as células KGN como um indicador celular humano fundamental num quadro toxicológico multinível que abrange parâmetros moleculares, celulares e do organismo como um todo. A sensibilidade consistente das células KGN a agentes indutores de stress oxidativo em várias classes químicas sublinha o seu valor em programas de rastreio de toxicologia reprodutiva.

Biologia Mitocondrial e Envelhecimento Ovariano

Um conjunto emergente de investigações utiliza células KGN para estudar os mecanismos mitocondriais subjacentes à senescência das células da granulosa e ao envelhecimento ovariano. Shim et al. investigaram se a prostaglandina D2 (PGD2) poderia restaurar a competência ovariana através de uma remodelação mitocondrial coordenada, utilizando células KGN juntamente com células ováricas primárias de ratos idosos e embriões pré-implantação. A PGD2 aumentou a viabilidade das células KGN, atenuou a atividade da β-galactosidase associada à senescência, restaurou a integridade da rede mitocondrial, aumentou o potencial da membrana mitocondrial e elevou a produção de ATP [18]. Estas descobertas posicionam a PGD2 como um mediador candidato do controlo de qualidade mitocondrial nas células da granulosa envelhecidas.

Teng et al. exploraram como a comunicação através das junções comunicantes mediada pela conexina 43 (CX43) fica comprometida durante o envelhecimento ovariano e utilizaram células KGN para validar a ação mecânica do péptido ZP123 na restauração do acoplamento mediado pela CX43 [19]. Zhu et al. utilizaram células KGN e um modelo murino de reserva ovariana diminuída induzida por ciclofosfamida para demonstrar que as Qilin Pills protegem as células da granulosa ao suprimirem a hiperativação patológica da mitofagia mediada por PINK1/Parkin [20]. Estes estudos demonstram, em conjunto, que as células KGN constituem um modelo celular humano maleável para a análise da mitofagia, da dinâmica do potencial de membrana e de outros parâmetros mitocondriais relevantes para o envelhecimento reprodutivo feminino.

Birkebæk et al. utilizaram células KGN para avaliar como o N-carbamoil-L-glutamato (NCG), um análogo do ativador alostérico da CPS1 mitocondrial, influencia a proliferação das células da granulosa, os níveis de arginina e a sinalização do mTORC1 durante a ativação folicular [21]. Shin et al. utilizaram células KGN no âmbito de um estudo mais abrangente que analisou se o fator de crescimento placentário (PlGF), secretado por células estaminais mesenquimais derivadas da placenta, protege as células da granulosa ovariana contra lesões oxidativas, demonstrando efeitos antioxidantes e citoprotetores relevantes para a insuficiência ovariana [22].

Biologia e Oncologia do Tumor de Células da Granulosa

Como linha celular derivada diretamente de um carcinoma invasivo de células da granulosa, a KGN serve como modelo principal para a compreensão da biologia molecular dos tumores de células da granulosa ovarianas (GCTs). O artigo marcante de Nishi et al., que estabeleceu a linha, descreveu em pormenor as características fundamentais da mesma: a KGN apresentava um tempo de duplicação populacional de aproximadamente 46,4 horas, um cariótipo anormal e um perfil esteroidogénico consistente com a diferenciação das células da granulosa [1]. Fundamentalmente, Nishi et al. demonstraram que as células KGN expressavam um recetor de FSH funcional e apresentavam atividade de aromatase estimulável, tornando a linha um modelo fisiologicamente relevante tanto para a biologia tumoral como para a endocrinologia das células da granulosa normais [1].

Trabalhos subsequentes confirmaram que a mutação FOXL2 c.402C>G — presente na grande maioria dos GCTs de tipo adulto — também está presente nas células KGN, fornecendo validação genética da sua origem tumoral [2] [3]. Imai et al. caracterizaram a capacidade única das células KGN de se transformarem espontaneamente num fenótipo mais agressivo e invasivo em passagens mais elevadas, estabelecendo a linha como um modelo para o estudo da progressão e metástase dos GCT [9]. Jiang et al. utilizaram o CRISPR/Cas9 para inibir a filamina A (FLNA) nas células KGN, revelando que a FLNA regula a proliferação, a progressão do ciclo celular, a migração e a organização do citoesqueleto sob stress mecânico, com implicações para o crescimento tumoral do GCT [23].

A nível pan-oncológico, as células KGN têm contribuído para estudos de farmacogenómica e proteómica em grande escala. Iorio et al. incluíram as células KGN numa análise panorâmica das interações farmacogenómicas em 1 001 linhas celulares cancerosas, mapeando alterações induzidas pelo cancro nos perfis de sensibilidade aos fármacos [5]. Gonçalves et al. incorporaram as células KGN num mapa proteómico pan-canceroso de 949 linhas celulares humanas, quantificando 8 498 proteínas e integrando dados multi-ómicos com a resposta aos fármacos e triagens de essencialidade génica com CRISPR-Cas9 [6]. Estes conjuntos de dados em grande escala aumentam a utilidade das células KGN muito para além da biologia reprodutiva.

Esteroidogénese e sinalização hormonal

As células KGN mantêm uma capacidade esteroidogénica que as torna adequadas para o estudo das vias de sinalização hormonal que regem a foliculogénese e a função endócrina ovariana. Havelock et al. analisaram a utilidade das linhas celulares de granulosa, incluindo as KGN, e destacaram a importância da expressão do recetor de FSH e da atividade da aromatase como características funcionais determinantes para a modelação da biologia das células de granulosa [7]. As células KGN têm sido utilizadas para estudar como os fitoquímicos modulam a esteroidogénese na SOP. Ikrar et al. empregaram uma abordagem integrativa que combinou transcriptómica, metabolómica, farmacologia de redes e validação in vitro baseada em KGN para demonstrar que compostos de Cinnamomum burmannii e Myristica fragrans podem modular as vias de sinalização esteróideogénica e da insulina em contextos relevantes para a SOP [24].

As células KGN também têm sido utilizadas para estudar a interação entre a esteroidogénese e a morte celular programada. Esta linha celular responde ao excesso de androgénios: demonstrou-se que a salidrosida alivia o stress oxidativo e a apoptose induzidos pela DHT nas células KGN através da via AMPK/Nrf2, comprovando a utilidade das células KGN na avaliação de agentes citoprotetores em ambientes hiperandrogénicos [27]. Foi demonstrado que o ácido araquidónico, presente em quantidades elevadas no líquido folicular de doentes com SOP, induz estresse oxidativo e regula positivamente a expressão de GDF15 nas células KGN, estabelecendo uma ligação entre os mediadores lipídicos no microambiente folicular e a disfunção das células da granulosa [28]. Em conjunto, estes estudos ilustram como as células KGN estabelecem uma ponte entre as vias de sinalização esteroidogénicas, metabólicas e de resposta ao stress num único sistema in vitro humano.

Conclusão

As células KGN ocupam uma posição única e indispensável na biologia reprodutiva e na endocrinologia ovariana. Desde a sua criação e caracterização por Nishi et al. em 2001, esta linha tornou-se o modelo de células semelhantes às de granulosa humanas mais amplamente utilizado para investigar a fisiopatologia da SOP, a apoptose e a morte celular programada das células da granulosa, a esteroidogénese, a disfunção mitocondrial e a toxicidade reprodutiva dos desreguladores endócrinos. A preservação de um recetor de FSH funcional, a atividade estimulável da aromatase e a mutação característica FOXL2 p.Cys134Trp conferem às células KGN uma relevância fisiológica e genética excecional. As suas características de viabilidade excecionais — consistentemente superiores a 98% ao longo das passagens —, combinadas com um vasto conjunto de dados multi-ómicos disponíveis publicamente, tornam-nas uma ferramenta de investigação altamente prática e bem fundamentada. Quer o seu trabalho se centre na síndrome dos ovários policísticos, na biologia dos tumores de células da granulosa ovárica, na mitofagia, na resistência à insulina ou nos efeitos de compostos ambientais na função ovárica, as células KGN proporcionam uma plataforma celular humana robusta e reprodutível. Visite cytion.com para explorar as especificações completas do produto, consultar os dados de autenticação e encomendar células KGN para o seu programa de investigação.

Publicações principais

1. Nishi Y, Yanase T, Mu Y (2001) Estabelecimento e caracterização de uma linha celular tumoral humana semelhante às células da granulosa com capacidade esteróideogênica, KGN, que expressa um recetor funcional do hormônio folículo-estimulante. Endocrinology. PMID: 11145608
2. Schrader KA, Gorbatcheva B, Senz J (2009) A especificidade da mutação somática FOXL2 c.402C>G: um estudo sobre tumores sólidos. PloS one. PMID: 19956657
3. Benayoun BA, Caburet S, Dipietromaria A (2010) Exploração funcional da mutação somática p.Cys134Trp (c.402C>G) do gene FOXL2 associada ao tumor de células da granulosa do ovário em adultos. PloS one. PMID: 20098707
4. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Assinaturas de mutação e seleção no genoma do cancro. Nature. PMID: 20164919
5. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Um panorama das interações farmacogenómicas no cancro. Cell. PMID: 27397505
6. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Mapa proteómico pan-cancerígeno de 949 linhas celulares humanas. Cancer Cell. PMID: 35839778
7. Havelock JC, Rainey WE, Carr BR (2004) Linhas celulares de granulosa ovárica. Molecular and cellular endocrinology. PMID: 15541573
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9. Imai M, Muraki M, Takamatsu K (2008) Transformação espontânea de tumores de células da granulosa humanas num fenótipo agressivo: uma linha celular modelo de metástase. BMC Cancer. PMID: 18980698
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20. Zhu F, Hu C, Huang S (2026) Os comprimidos de Qilin protegem contra a diminuição da reserva ovariana, suprimindo a hiperativação patológica da mitofagia mediada por PINK1/Parkin nas células da granulosa. Journal of ethnopharmacology. PMID: 42167661
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