Det humane leukocyttantigensystemet — og cellene som bærer det.

Den humant leukocyttantigen (HLA)-systemet, også kjent som det store histokompatibilitetskomplekset (MHC), er et genkompleks som ligger på kromosom 6 og som koder for proteiner på celleoverflaten som er ansvarlige for å regulere immunsystemet. HLA-systemet er sentralt for kroppens forsvar mot sykdom, og hjelper immunforsvaret med å skille mellom «eget» og «fremmed». Mutasjoner i HLA-genene har blitt knyttet til autoimmune sykdommer, blant annet type 1-diabetes og cøliaki, og HLA-komplekset er den viktigste faktoren for kompatibilitet ved organtransplantasjon.

HLA-systemet er delt inn i to klasser: HLA klasse I (HLA-A, -B, -C) og klasse II (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA-glykoproteiner spiller en avgjørende rolle i forsvaret mot fremmede antigener og styrer individets immunologiske identitet. Dette er det genetiske systemet som Paul Ehrlich på begynnelsen av det 20. århundre postulerte som ansvarlig for skillet mellom «eget» og «fremmed» — mellom toleranse overfor eget vev og aktivt immunforsvar mot fremmede inntrengere.

HLA-typisert kreftceller fra Cytion

Cytion har som mål å tilby medisinske og immunologiske forskningsorganisasjoner et mangfoldig utvalg av HLA-haplotyper som gjenspeiler den enkelte persons unike HLA-kompleks. Dette oppnås ved å samle inn B-LCL-celler og ulike humane tumorcellelinjer og utføre HLA-typing ved hjelp av høyoppløselig NGS. Vår samling omfatter et bredt spekter av HLA-typisert kreftceller fra ulike organer, som brukes til å teste potensielle behandlingsformer og påvise kryssreaksjoner. Med 272 HLA-typisert cellelinjer umiddelbart tilgjengelig, kan du unngå behovet for intern HLA-typing av celler.

Plassering og struktur

HLA-genkomplekset ligger på den korte armen av kromosom 6, ved posisjon 21,3, og strekker seg over et område på 3 Mbp. Komplekset omfatter gener som koder for ulike proteiner på celleoverflaten, blant annet HLA-klasse I- og II-molekyler samt komponenter i komplementsystemet. HLA-systemet er svært polymorf, med mange alleler for hvert HLA-gen, noe som muliggjør et mangfoldig utvalg av antigenpresentasjoner.

Polymorfisme

HLA-genene er svært polymorfe, noe som betyr at de har mange alleler som muliggjør finjustering av det adaptive immunsystemet. Denne mangfoldigheten er avgjørende for å beskytte mot sykdom – sannsynligheten for at to personer uten slektskap skal være identiske på alle HLA-lokuser er ekstremt lav. Polymorfisme er også en nøkkelfaktor ved organtransplantasjon, hvor det er avgjørende å finne donorer og mottakere med samsvarende HLA-typer for å forhindre avstøting.

Forholdet til MHC

HLA-systemet er den menneskelige versjonen av det store histokompatibilitetskomplekset (MHC) som finnes hos mange dyr. MHC-gener er involvert i immunresponsen, og HLA-systemet koder for MHC-molekylene hos mennesker. HLA-systemet omfatter gener som koder for både HLA-klasse I- og II-molekyler, som presenterer peptider fra både innsiden og utsiden av cellen.

Funksjon

HLA-klasse I-molekyler kodes av tre HLA-gener: HLA-A, HLA-B og HLA-C. Disse molekylene presenterer peptider fra cellens indre, slik at immunsystemet kan identifisere og ødelegge infiserte eller unormale celler. HLA-klasse I-molekyler er avgjørende for cellemediert immunitet, der T-celler gjenkjenner og ødelegger unormale eller infiserte celler.

Presentasjon av peptider

HLA klasse I-molekyler presenterer peptider som er dannet fra proteiner som er nedbrutt i proteasomer. De resulterende peptidene er vanligvis 8–10 aminosyrer lange, selv om nyere forskning har vist at lengre peptider (11–14 aminosyrer) også kan presenteres på MHC klasse I-molekyler. Fremmede antigener som presenteres av MHC klasse I tiltrekker seg cytotoksiske T-lymfocytter som ødelegger presentasjonscellen.

Rolle i immunsystemet

HLA klasse I-molekyler spiller en avgjørende rolle i å identifisere og ødelegge infiserte eller unormale celler. Når en celle blir infisert av et virus, presenterer HLA klasse I-molekyler fragmenter av virusprotein på celleoverflaten, slik at CD8+ T-celler kan gjenkjenne og eliminere den infiserte cellen. Denne prosessen er avgjørende for kroppens forsvar mot intracellulære patogener og ondartede svulster.

Drepende T-celler

Drepende T-celler, også kalt CD8-positiv eller cytotoksiske T-celler, er T-lymfocytter som gjenkjenner og ødelegger celler som bærer fremmede antigener. Disse cellene er avgjørende for cellemediert immunitet og spiller en viktig rolle i forsvaret mot smittsomme sykdommer. HLA-klasse I-molekyler er sentrale for å aktivere drepeceller og få dem til å ødelegge infiserte eller unormale celler.

Funksjon

HLA-klasse II-molekyler presenterer peptider som stammer fra utenfor cellen, slik at immunsystemet kan gjenkjenne og reagere på ekstracellulære patogener. Klasse II-molekyler stimulerer multiplikasjonen av T-hjelperceller, som igjen setter i gang antistoffproduksjonen i B-cellene.

Presentasjon av peptider

HLA klasse II-molekyler presenterer antigener fra utsiden av cellen for T-lymfocytter. Disse antigenene stimulerer multiplikasjonen av T-hjelperceller, som deretter får antistoffproduserende B-celler til å danne antistoffer som er spesifikke for det aktuelle antigenet. Regulerende T-celler demper responsene på selvantigener.

Rolle i immunsystemet

HLA klasse II-molekyler spiller en avgjørende rolle i identifiseringen av og responsen på ekstracellulære patogener. Ved å presentere antigener for T-hjelperceller stimulerer klasse II-molekyler produksjonen av antistoffer i B-celler, som igjen nøytraliserer ekstracellulære patogener. Denne prosessen er avgjørende for kroppens humorale forsvar.

T-hjelperceller

T-hjelperceller (CD4-positiv T-celler) er T-lymfocytter som gjenkjenner antigener som presenteres av HLA klasse II-molekyler. Disse cellene spiller en avgjørende rolle for å stimulere antistoffproduksjonen i B-celler, som nøytraliserer ekstracellulære patogener. HLA klasse II-molekyler er sentrale for å aktivere T-hjelperceller og koordinere den humorale responsen.

Funksjon

HLA-klasse III-molekyler kodes av gener som produserer komponenter i komplementsystemet, den delen av det medfødte immunforsvaret som bidrar til å ødelegge fremmede inntrengere. Komplementsystemet består av proteiner som samarbeider om å drepe bakterier og virus ved å danne et membranangrepskompleks som punkterer cellemembranen til den inntrengende mikroben.

Rolle i sykdomsforsvaret

HLA klasse III-molekyler er avgjørende for kroppens forsvar mot sykdommer og spiller en avgjørende rolle i aktiveringen av komplementsystemet. Komplementsystemet er en integrert del av kroppens beskyttelse mot smittsomme sykdommer og ødelegger bakterier og virus. HLA klasse III-genene koder for proteinene som utgjør komplementsystemet, noe som gjør dem avgjørende for at immunforsvaret skal fungere som det skal.

Sammenheng med avstøting etter organtransplantasjon

HLA-klasse III-molekyler spiller også en rolle ved avstøting av transplanterte organer. I tillegg til klasse I- og klasse II-molekyler bidrar klasse III-molekyler til immunresponsen mot transplantert vev. Proteinene som kodes av klasse III-genene, deltar i den inflammatoriske responsen som kan føre til avstøting av transplantatet.

Andre funksjoner

HLA-klasse III-molekyler har også blitt knyttet til andre biologiske prosesser, blant annet apoptose (programmert celledød) og regulering av immunresponsen. Forskning tyder på at bestemte klasse III-alleler kan være forbundet med økt risiko for visse sykdommer, som for eksempel Alzheimers sykdom og ulike autoimmune sykdommer.

Sammenhengen mellom HLA og autoimmune sykdommer

HLA-molekyler er arvelige, og visse HLA-typer er knyttet til autoimmune sykdommer. Personer med bestemte HLA-antigener har større sannsynlighet for å utvikle autoimmune sykdommer, blant annet type 1-diabetes, ankyloserende spondylitt, revmatoid artritt, cøliaki, systemisk lupus erythematosus, myasthenia gravis, inklusjonslegeme-myositt, Sjögrens syndrom og narkolepsi.

Relativ risiko

Ulike HLA-alleler er knyttet til ulike autoimmune sykdommer, og den relative risikoen varierer avhengig av HLA-type. Den HLA-B27 Allelen øker risikoen for ankyloserende spondylitt, reaktiv artritt og akutt anterior uveitt. Den HLA-DR2 Allelen er forbundet med økt risiko for systemisk lupus erythematosus. Den HLA-DR3 Allelen er forbundet med økt risiko for autoimmun hepatitt, primært Sjögrens syndrom og type 1-diabetes.

HLA-typing i forbindelse med diagnose og behandling

HLA-typing brukes som et verktøy i diagnostisering og behandling av autoimmune sykdommer. Når det gjelder cøliaki og type 1-diabetes, har HLA-typing i betydelig grad forbedret diagnostisk sikkerhet. Ved cøliaki er HLA-typing det eneste effektive middelet for å skille mellom risikoutsatte førstegradsslektninger og de som ikke er i risikosonen, før det oppstår symptomer som i noen tilfeller kan være irreversible.

HLA og kreft

HLA-medierte sykdommer spiller også en rolle i utviklingen av kreft. Glutenfølsom enteropati er forbundet med økt forekomst av enteropati-assosiert T-celle-lymfom, og DR3-DQ2-homozygoter tilhører den høyeste risikogruppen — nesten 80 % av tilfellene av glutenfølsom enteropati-assosiert T-celle-lymfom forekommer hos denne pasientgruppen.

Betydningen av HLA-typing

HLA-typing er en laboratorietest som fastslår en persons HLA-antigener. Den er avgjørende for å finne passende donorer og mottakere ved organtransplantasjon, for å forutsi risikoen for visse sykdommer og for å danne grunnlag for behandlingsvalg ved autoimmune sykdommer.

Teknikker

HLA-typeringsteknikker spenner fra serologiske metoder, der man bruker antistoffer til å påvise HLA-antigener på celleoverflaten, til molekylære metoder, der man bruker PCR til å forsterke HLA-gener for analyse. PCR-baserte metoder blir stadig mer foretrukket på grunn av deres høyere oppløsning og evne til å påvise sjeldne alleler.

Begrensninger

Til tross for sin betydning har HLA-typing sine begrensninger. HLA-systemet er svært polymorf — det finnes mange alleler for hvert HLA-gen — noe som gjør det utfordrende å finne en perfekt match ved transplantasjon. HLA-typing kan også være kostbart og tidkrevende, og tolkningen av resultatene kan være vanskelig når det gjelder sjeldne eller nye alleler.

Nye utviklinger

Den siste utviklingen gjør det enklere å utføre og tolke HLA-typing. Neste generasjons sekvensering (NGS) kan sekvensere store mengder DNA i én enkelt kjøring, noe som muliggjør en mer fullstendig og nøyaktig HLA-typing — teknologien som ligger til grunn for Cytions høyoppløselige typing på hver eneste linje i denne databasen. Forbedret programvare for analyse av HLA-typing har også bidratt til å overvinne utfordringer knyttet til sjeldne alleler.