Panc02-cellen — Een syngene muizenmodel voor onderzoek naar ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier

Inleiding

De Panc02-cellen Deze cellijn — ook bekend als Panc-02, Panc 02, Pan02, Pan-02, PAN 02 en Panc02-H0 — is een cellijn van ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier (PDAC) bij muizen, die is opgezet uit een chemisch geïnduceerde tumor bij C57BL/6-muizen. Corbett en collega’s beschreven de oprichting ervan voor het eerst in 1984; de lijn was afgeleid van een ductaal adenocarcinoom dat ontstond na implantatie van met 3-methylcholantreen doordrenkte katoendraad in pancreasweefsel. [1] Sindsdien is Panc02 uitgegroeid tot een van de meest gebruikte syngene muismodellen voor onderzoek naar pancreasneoplasmata en ductaal pancreascarcinoom. Dankzij de compatibiliteit met de volledig immuuncompetente C57BL/6-achtergrond is het onmisbaar voor onderzoek naar de tumor-micro-omgeving, immuno-oncologisch onderzoek en de preklinische evaluatie van nieuwe therapieën — waaronder combinaties van chemotherapie, systemen voor medicijnafgifte via nanodeeltjes en immunotherapiestrategieën gericht op het gastro-intestinale microbioom.

Belangrijkste punten

• Panc02 (CVCL_D627) is een PDAC-cellijn van muizen, afkomstig van chemisch geïnduceerde pancreastumoren bij C57BL/6-muizen, die voor het eerst in 1984 werd opgezet.
• Dankzij de syngene C57BL/6-achtergrond zijn volledig immunocompetente in vivo-experimenten mogelijk, waarbij de natuurlijke interacties tussen tumor en immuunsysteem behouden blijven.
• Panc02 wordt op grote schaal gebruikt voor orthotope implantatiemodellen die de micro-omgeving van alvleeskliertumoren nabootsen.
• De cellijn fungeert als een robuust platform voor het beoordelen van resistentie tegen chemotherapie, nieuwe systemen voor de toediening van geneesmiddelen en immunotherapiestrategieën.
• Panc02 heeft een verdubbelingstijd van ongeveer 61 uur en groeit als een hechtende kweek.
• Op basis van Panc02 zijn talrijke genetisch gemodificeerde derivaten en reporterlijnen (bijvoorbeeld varianten die luciferase tot expressie brengen) ontwikkeld voor gespecialiseerde onderzoekstoepassingen.

Wat is Panc02?

Panc02 is een muizencellijn van ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier, afkomstig van de C57BL/6-stam (Cellosaurus-toegangsnummer CVCL_D627). Deze cellijn is afgeleid van alvleesklierweefsel van een mannelijke donormuis na door carcinogenen geïnduceerde tumorontwikkeling. De cellijn behoort tot de categorie kankercellijnen en is opgezet uit ductaal pancreasweefsel, waarbij de histologische kenmerken van ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier worden weergegeven. Genomische analyses hebben bevestigd dat Panc02 mutaties bevat die relevant zijn voor de biologie van PDAC, waardoor een genetisch gedefinieerde achtergrond voor mechanistische studies wordt geboden. [2] In het artikel over de Cellosaurus zijn geen gegevens over de leeftijd van de donor opgenomen.

Uit vergelijkende karakterisering is gebleken dat Panc02 in orthotope implantatiemodellen een onregelmatig, vingerachtig groeipatroon vertoont, met lokale invasiviteit en histologische kenmerken die kenmerkend zijn voor pancreasadenocarcinoom. [3] De cellijn heeft een populatieverdubbelingstijd van ongeveer 61 uur. Dankzij de syngene compatibiliteit met C57BL/6-muizen — een van de meest gebruikte ingeteelde stammen — is deze cellijn bijzonder waardevol voor immunologisch intacte preklinische modellen. Door Panc02 herhaaldelijk in vivo te passeren zijn steeds agressievere afgeleide stammen ontstaan, waarvan Panc02-H7 de meest gevestigde is. Dit toont aan dat het model geschikt is voor het bestuderen van tumorontwikkeling en metastatische progressie. [4]

Informatie over celculturen

Panc02 – lage confluentie

Panc02 – hoge confluentie

Voordelen van Panc02-cellen

Het belangrijkste voordeel van Panc02 is de syngene compatibiliteit met de C57BL/6-muizenstam. Dit betekent dat experimenten kunnen worden uitgevoerd in volledig immuuncompetente gastheren, waardoor onderzoekers de werkelijke wisselwerking tussen pancreastumorcellen en het immuunsysteem van de gastheer kunnen bestuderen. In tegenstelling tot xenotransplantaatmodellen, waarvoor immuundeficiënte muizen nodig zijn, blijven bij het Panc02-systeem de T-celreacties, de activiteit van macrofagen en de functie van natuurlijke killercellen behouden — factoren die allemaal van cruciaal belang zijn voor modern onderzoek naar immuuntherapie. Deze eigenschap heeft Panc02 tot het voorkeursmodel gemaakt voor het bestuderen van de dynamiek van CD4-positieve en CD8-positieve T-lymfocyten in de micro-omgeving van pancreastumoren.

Panc02 is ook zeer veelzijdig wat betreft de implantatiemethoden. Onderzoekers kunnen, afhankelijk van hun experimentele doelstellingen, kiezen voor subcutane, orthotope of intraperitoneale implantatie. Het orthotope model, waarbij cellen rechtstreeks in de pancreaskop worden geïnjecteerd, bootst de anatomische en immunologische context van menselijke PDAC het meest getrouw na. [5] Daarnaast is er de beschikbaarheid van gemanipuleerde Panc02-derivaten — waaronder lijnen die luciferase tot expressie brengen, zoals Panc02-Luc-cellen — maakt niet-invasieve bioluminescentiebeeldvorming van tumorgroei en uitzaaiingen bij levende dieren mogelijk, waardoor de experimentele doorvoer aanzienlijk wordt verbeterd en het aantal dieren wordt verminderd.

Vanuit praktisch oogpunt is Panc02 een robuuste en betrouwbaar groeiende hechtende cellijn met een goed gekarakteriseerde verdubbelingstijd van ongeveer 61 uur. De cellijn reageert op reproduceerbare wijze op een breed scala aan chemotherapeutische middelen en immunomodulerende behandelingen, waardoor deze een uitstekend platform vormt voor vergelijkende geneesmiddelenonderzoeken. De uitgebreide gepubliceerde literatuur over Panc02 — die meer dan vier decennia beslaat — biedt onderzoekers een schat aan historische referentiegegevens en gevalideerde experimentele protocollen, waardoor de drempel voor nieuwe laboratoria wordt verlaagd.

Beperkingen van Panc02-cellen

Ondanks het wijdverbreide gebruik ervan zijn er belangrijke biologische kanttekeningen bij Panc02 te plaatsen. De cellijn is tot stand gekomen via chemische carcinogenese en niet via de stapsgewijze accumulatie van mutaties die kenmerkend is voor menselijk PDAC. Bij humaan ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier komen meestal oncogene KRAS-mutaties, inactivering van CDKN2A, TP53-mutaties en verlies van SMAD4 voor. Genoomsequencing van Panc02 heeft een afwijkend mutatiepatroon aan het licht gebracht, wat de directe extrapolatie van gegevens over de respons op geneesmiddelen naar menselijke patiënten kan beperken. [2] Onderzoekers moeten de resultaten van Panc02 dan ook beschouwen als een bron van nieuwe hypothesen, en niet als een directe voorspelling van klinische uitkomsten.

Een andere beperking is het relatief matige metastasevermogen van de oorspronkelijke Panc02-cellen. In haar basisvorm vertoont deze celijn geen efficiënte spontane metastase, wat het nut ervan voor onderzoek naar gevorderde ziekte kan beperken. Onderzoekers die op zoek zijn naar een sterk metastaserend model, moeten gebruikmaken van afgeleide cellijnen die herhaaldelijk zijn gepasseerd, zoals Panc02-H7 [4] of gebruikmaken van gespecialiseerde in-vivo-selectiemethoden. Het genereren van dergelijke derivaten maakt het experiment complexer en kan leiden tot extra fenotypische afwijkingen ten opzichte van de ouderlijn.

Ten slotte kan Panc02, als muizencellijn, de genetische heterogeniteit of de complexiteit van het stroma bij menselijke alvleesklierkanker niet volledig nabootsen. De tumor-micro-omgeving bij muizen is weliswaar immuuncompetent, maar verschilt van die bij mensen wat betreft de samenstelling van de immuuncelgroepen, het cytokine-milieu en de architectuur van het stroma. Resultaten van op Panc02 gebaseerde studies moeten daarom worden gevalideerd in aanvullende menselijke cellijnmodellen of uit patiënten afkomstige organoïden, alvorens kandidaat-therapieën door te zetten naar klinische toepassing.

Toepassingen

Syngeneïsche orthotope modellen en onderzoek naar de tumor-micro-omgeving

Panc02 vormt de hoeksteen van syngene modellen voor orthotopische PDAC. Partecke en collega's leverden in 2011 een baanbrekende karakterisering van dit model, waarbij ze aantoonden dat orthotope injectie van Panc02 in de pancreaskop van C57BL/6-muizen tumoren produceert met lokale invasiviteit en histologische kenmerken die overeenkomen met pancreasadenocarcinoom. [5] Cruciaal is dat uit het onderzoek bleek dat Panc02-tumoren een onregelmatig, vingervormig groeipatroon vertonen — in tegenstelling tot de meer bolvormige groei van 6606PDA-cellen — en dat met MRI de longitudinale tumorgroei in dit model betrouwbaar kan worden gevolgd. Deze bevindingen hebben Panc02 op de kaart gezet als een klinisch relevant, immuuncompetent platform voor onderzoek naar alvleesklierkanker.

Het syngene orthotope Panc02-model is sindsdien op grote schaal toegepast om de immuunonderdrukkende tumor-micro-omgeving te bestuderen. Gnerlich en collega’s toonden aan dat Panc02-tumoren regulerende T-cellen (Tregs) aantrekken om de antitumorimmuniteit te onderdrukken, en dat het genetisch modificeren van Panc02-cellen zodat ze IL-6 afscheiden, de inductie van Th17-cellen bevorderde en de overleving bij muizen met tumoren verbeterde. [6] Dit onderzoek bracht de plasticiteit van de immuunmicro-omgeving van de tumor aan het licht en toonde aan dat op cytokines gebaseerde manipulatiestrategieën binnen dit model haalbaar zijn.

Onlangs hebben Gao en zijn collega’s het orthotope Panc02-model gebruikt om op het complement gebaseerde immuuntherapie te evalueren. [7] Door membraangebonden properdine tot expressie te brengen op Panc02-cellen, versterkten ze de door galactose-α-1,3-galactose gemedieerde complementactivatie en verhoogden ze de complementafhankelijke cytotoxiciteit. Het model bleek gevoelig voor deze immuuninterventie, wat de waarde ervan onderstreept voor het ontrafelen van aangeboren immuunroutes in de micro-omgeving van alvleeskliertumoren. Park en collega’s gebruikten verder een muizenmodel met getransplanteerde Panc02-cellen om diabetesgerelateerde ontsteking als drijvende kracht achter de progressie van alvleesklierkanker te onderzoeken, waarbij ze circulerende tumorcellen detecteerden via met kwantumdots geconjugeerde aptameren. [8]

Resistentie tegen chemotherapie en nieuwe systemen voor de toediening van geneesmiddelen

Resistentie tegen gemcitabine vormt een belangrijke klinische uitdaging bij alvleesklierkanker, en het Panc02-model is op grote schaal gebruikt om dit probleem te onderzoeken en nieuwe behandelingsstrategieën te evalueren. Takhsha en collega’s toonden in een syngene Panc02-muismodel aan dat de ATG4B-remmer UAMC-2526 het chemotherapeutische effect van gemcitabine aanzienlijk versterkte door autofagie in de hypoxische tumor-micro-omgeving te onderdrukken. [9] Dit onderzoek toonde aan hoe remming van autofagie PDAC-cellen gevoeliger kan maken voor standaardchemotherapie, wat een onderbouwing vormt voor combinatietherapieën. Zhang en collega’s breidden dit concept uit door antibioticum-geneesmiddelconjugaten (Tob-SS-Gm-nanodeeltjes) te ontwikkelen die tobramycine en gemcitabine via disulfidebindingen covalent aan elkaar binden, gericht op intratumorale bacteriën die cytidine-deaminase tot expressie brengen en daardoor gemcitabine afbreken. [10] Uit tests met Panc02-cellen bleek dat bij conjugatie zowel de antibacteriële als de chemotherapeutische werking behouden bleef, waarmee een strategie met een dubbele werking tegen chemoresistentie werd vastgesteld.

De toediening van geneesmiddelen op basis van nanodeeltjes is uitgegroeid tot een belangrijk toepassingsgebied voor Panc02. Li en collega's toonden aan dat met Lycium barbarum-polysaccharide gestabiliseerde seleniumnanodeeltjes, geladen met triptolide, in Pan02-cellen aanzienlijk lagere IC50-waarden bereikten in vergelijking met vrij triptolide, met een langdurige, zuurafhankelijke afgifte van het geneesmiddel. [11] Ge en collega’s ontwikkelden nanodragers op basis van RGD-peptide en dextraansulfaat voor de dubbelgerichte afgifte van triptolide aan zowel Pan02-tumorcellen als M2-achtige tumor-geassocieerde macrofagen, waarbij gebruik werd gemaakt van de interacties tussen integrine αvβ3–RGD en SR-A–dextraansulfaat om een preferentiële ophoping in de tumor te bewerkstelligen. [12] Samen laten deze onderzoeken zien hoe Panc02 fungeert als een veelzijdig in vitro- en in vivo-screeningplatform voor de optimalisatie van nanoformuleringen.

Andere innovaties op het gebied van medicijnafgifte die in Panc02 zijn getest, zijn onder meer op exosomen gebaseerde formuleringen met drie werkzame stoffen en nanopartikelsystemen op basis van albumine. Zhang en collega’s laadden exosomen afkomstig van mesenchymale stamcellen uit het beenmerg met galectine-9-siRNA, een prodrug van gemcitabine en indocyaninegroen, waarmee ze aangetoond hebben dat er bij alvleesklierkankercellen een verhoogde apoptose optreedt bij pH-afhankelijke afgifte van het geneesmiddel. [13] Wen en collega’s ontwikkelden met polyallylaminehydrochloride gemodificeerde nanodeeltjes van runderserumalbumine, geladen met α-solanine, die de proliferatie, migratie en invasie van Panc02-cellen effectief remden. [14] Kong en collega’s hebben een CGT-Cls-PTX/CM-nano-afgiftesysteem ontwikkeld op basis van antigenen afkomstig van het PANC02-celmembraan, waarmee paclitaxel en tumorantigenen gezamenlijk worden afgegeven, waardoor de rijping van dendritische cellen wordt gestimuleerd en immuunsuppressie wordt verlicht. [15]

Immunotherapie en immuunmodulatie

Door zijn immuuncompetente aard is het syngene Panc02-model bij uitstek geschikt voor het evalueren van immunotherapeutische strategieën. Van hydroxytyrosol, een polyfenol afkomstig uit olijfolie, werd aangetoond dat het de proliferatie van Panc02-cellen in vitro remt via de STAT3/Cyclin D1-signaalroute, terwijl het bij muizen met orthotope tumoren de tumorgroei onderdrukte, het aantal myeloïde suppressorcellen (MDSC's) verminderde, en de M1-macrofagenpolarisatie versterkte. [16] Dit onderzoek illustreerde hoe met behulp van orthotope Panc02-modellen zowel de directe cytotoxische effecten als de immunomodulerende mechanismen van kandidaat-geneesmiddelen tegelijkertijd kunnen worden beoordeeld.

Ook is er onderzoek gedaan naar op het microbioom gebaseerde immuuntherapie met behulp van Panc02-modellen. Li en collega's voerden een gedetailleerd onderzoek bij muizen uit met behulp van orthotope Pan02-tumorimplantatie om fecale microbiotatransplantatie (FMT) in combinatie met 5-fluorouracil te evalueren. Hieruit bleek dat FMT de samenstelling van de darmmicrobiota beïnvloedde en de systemische immuunresponsen versterkte, waardoor de antitumorale werkzaamheid verbeterde. [17] Vruzhaj en collega’s hebben gemodificeerde Escherichia coli Nissle 1917 getest als orale toedieningsvector voor glypican-1 in een op PANC02 gebaseerd immunotherapiemodel, waarbij zij de expressie en stabiliteit van het GPC1-flagelline-fusie-eiwit in gemodificeerde PANC02-cellen hebben bevestigd, als een stap in de richting van orale kankervaccinatie. [18] Deze onderzoeken weerspiegelen de groeiende belangstelling voor het gastro-intestinale microbioom als modulator van immuuntherapie bij alvleesklierkanker.

Oncolytische virotherapie is een andere vorm van immuuntherapie die in het kader van Panc02 is onderzocht. Onderzoek waarin de intertumorale heterogeniteit werd vergeleken tussen PDAC-cellijnen met een C57BL/6-achtergrond, waaronder Panc02, toonde aan dat de werkzaamheid van het oncolytische vesiculaire stomatitisvirus aanzienlijk varieerde tussen syngene cellijnen, waarbij Panc02 als referentiepunt diende om de differentiële virale gevoeligheid in context te plaatsen. Dit onderzoek onderstreepte het belang van cellulaire heterogeniteit bij de interpretatie van de resultaten van oncolytische virotherapie en vormde de basis voor het ontwerp van combinatietherapieën om tumorontwijking te overwinnen.

Mechanismen van uitzaaiingen en tumorprogressie

Panc02 heeft een cruciale rol gespeeld bij het genereren van steeds agressievere metastatische afstammingslijnen om de moleculaire basis van de verspreiding van PDAC te bestuderen. Wang en collega’s hebben de Panc02-H7-lijn tot stand gebracht door middel van herhaalde orthotope implantatie en isolatie van micrometastasen in de lever, waardoor een reeks steeds agressievere sublijnen ontstond die culmineerde in Panc02-H7, dat peritoneale verspreiding en metastasen op afstand naar de lever en de longen vertoonde. [4] Dit model vormde een van de eerste klinisch relevante platforms voor het bestuderen van hematogene en peritoneale uitzaaiingen bij een immuuncompetente gastheer.

Meer recentelijk hebben Takahashi-Yamashiro en collega’s door middel van drie opeenvolgende cycli van orthotope transplantaties sterk metastaserende afgeleide Panc02-3P-cellen ontwikkeld. [19] RNA-sequencing bracht mesenchymale-achtige veranderingen in genexpressie aan het licht in Panc02-3P-cellen in vergelijking met de oorspronkelijke Panc02-cellen, wat erop wijst dat leden van de lysyloxidase-familie nieuwe moleculaire doelwitten zijn in de progressie van PDAC — zelfs bij afwezigheid van canonieke veranderingen in EMT-transcriptiefactoren. De rol van de epitheliaal-mesenchymale overgang in de biologie van Panc02 werd verder onderzocht door Wang en collega’s, die aantoonden dat FV-429, een flavonoïde-derivaat, de migratie en invasie van alvleesklierkankercellen onderdrukte door het Hippo/YAP1-signaalpad en EMT-gerelateerde eiwitten te moduleren. [20]

Perineurale invasie — een kenmerk van agressieve PDAC — is eveneens onderzocht met behulp van Panc02. Hua en collega’s implanteerden Panc02-luc-cellen orthotopisch om een model voor perineurale invasie op te zetten en toonden aan dat de expressie van Slc26a9 aanzienlijk verhoogd was bij PNI-positieve PDAC. [21] Mechanistische studies wezen erop dat Slc26a9 een rol speelt bij het bevorderen van angstachtig gedrag en mechanische hyperalgesie bij muizen met tumoren, waarmee een verband werd gelegd tussen tumorbiologie en klinisch relevante pijnfenotypes. Zhang en collega’s maakten bovendien gebruik van Panc02-modellen voor subcutane en orthotope levermetastasen om de rol van EMP1 — een verouderingsgerelateerde factor — bij het versnellen van de progressie van alvleesklierkanker te verduidelijken, waarbij ze aantoonden dat overexpressie van EMP1 de tumorgroei en uitzaaiingen versterkte. [22]

Fotodynamische en fysische ablatietherapieën

Panc02-cellen hebben gediend als een relevant testsysteem voor fotodynamische therapie (PDT) en fysische ablatiemethoden. Xu en collega’s hebben een reeks op organellen gerichte fotosensibilisatoren op basis van pyrofeophorbide a gesynthetiseerd en varianten die gericht zijn op mitochondriën, lysosomen, het endoplasmatisch reticulum en de celkern, op hun vermogen om reactieve zuurstofsoorten op cruciale subcellulaire locaties te concentreren en de effectiviteit van PDT te verbeteren. De tests werden uitgevoerd op meerdere kankercellijnen, waaronder Panc02. [23] Deze systematische vergelijking leverde mechanistisch inzicht op in de gerichte afgifte naar organellen als strategie om de beperkingen van conventionele fotosensibilisatoren te ondervangen.

Wang en collega’s hebben de combinatie van door laagfrequente ultrasone golven gestimuleerde microbellen (USMB) en radiofrequentie-ablatie (RFA) onderzocht in Panc02-cellen en muizen met subcutane xenotransplantaten. [24] Uit CCK-8-testen bleek dat de combinatiebehandeling de proliferatie van Panc02-cellen aanzienlijk onderdrukte, en muizen met tumoren vertoonden een verbeterde overleving en een verandering in immuungerelateerde en apoptose-gerelateerde factoren. Deze studie toonde het potentieel aan van het combineren van fysieke ablatiemethoden met sonodynamische verstoring van de tumor-micro-omgeving, een concept dat uitsluitend in het immuuncompetente Panc02-model kan worden getest.

Conclusie

Panc02 (CVCL_D627) neemt een centrale plaats in binnen het onderzoek naar alvleesklierkanker als een syngene, immuuncompetent muizenmodel voor ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier. Vanaf de ontwikkeling ervan via chemische carcinogenese bij C57BL/6-muizen in 1984 [1] Gezien de huidige toepassingen ervan op het gebied van nanotechnologie voor medicijnafgifte, immunologie van de tumor-micro-omgeving, oncolytische virotherapie en metastasebiologie, heeft deze cellijn een opmerkelijke wetenschappelijke levensduur getoond. De kenmerken ervan bij orthotope implantatie — die uitvoerig zijn beschreven door Partecke en collega’s [5] — en dankzij de compatibiliteit met moderne bioluminescentiebeeldvorming vormt het een veelzijdig en nauwkeurig platform voor preklinische evaluatie van nieuwe therapieën voor neoplasmata van de alvleesklier. Of uw laboratorium nu onderzoek doet naar ductaal pancreascarcinoom, de rol van het gastro-intestinale microbioom in de respons op de behandeling onderzoekt of de volgende generatie toedieningssystemen op basis van nanodeeltjes ontwikkelt: Panc02 biedt een wetenschappelijk gevalideerde basis. Bezoek cytion.com om de volledige productspecificaties te bekijken of om Panc02-cellen aan te schaffen voor uw onderzoek.

Belangrijkste publicaties

1. Corbett TH, Roberts BJ, Leopold WR (1984) Inductie en reactie op chemotherapie bij twee transplanteerbare ductale adenocarcinomen van de alvleesklier bij C57BL/6-muizen. Cancer Research. PMID: 6692374
2. Wang Y, Zhang Y, Yang J (2012) Genoomsequencing van belangrijke genen in alvleesklierkankercellen van muizen. Current Molecular Medicine. PMID: 22208613
3. Torres MP, Rachagani S, Souchek JJ (2013) Nieuwe celijnen van alvleesklierkanker, afkomstig van genetisch gemanipuleerde muismodellen van spontaan alvleesklieradenocarcinoom: toepassingen bij diagnose en behandeling. PloS One. PMID: 24278292
4. Wang B, Shi Q, Abbruzzese JL (2001) Een nieuw, klinisch relevant diermodel voor de biologie en behandeling van gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom. International Journal of Pancreatology. PMID: 11558631
5. Partecke LI, Sendler M, Kaeding A (2011) Een syngene orthotopisch muizenmodel van pancreasadenocarcinoom bij de C57/BL6-muis met gebruikmaking van de Panc02- en 6606PDA-cellijnen. European Surgical Research. PMID: 21720167
6. Gnerlich JL, Mitchem JB, Weir JS (2010) De inductie van Th17-cellen in de tumor-micro-omgeving verbetert de overleving in een muismodel van alvleesklierkanker. Journal of Immunology. PMID: 20805420
7. Gao M, Kechagia S, Ramachandran M (2026) Het vormgeven van de tumor-micro-omgeving door versterking van de complementcascade voor een verbeterde immuunrespons in een model voor alvleesklierkanker. Molecular Cancer Therapeutics. PMID: 41159389
8. Park Y, Kim ST, Kim YM (2025) De rol van diabetesgerelateerde ontsteking bij alvleesklierkanker, geëvalueerd door middel van aptameer-gebaseerde detectie van circulerende tumorcellen in een door streptozotocine geïnduceerd muizenmodel met Panc02-transplantatie. Annals of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. PMID: 40759530
9. Takhsha FS, Vangestel C, Tanc M (2021) De ATG4B-remmer UAMC-2526 versterkt het chemotherapeutische effect van gemcitabine in een Panc02-muismodel van ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier. Frontiers in Oncology. PMID: 34868951
10. Zhang Z, Zhang F, Yang W (2026) Antibioticum-geneesmiddelconjugaten: Verbetering van de chemotherapie-immunotherapie met gemcitabine bij alvleesklierkanker door het elimineren van bacteriën in de tumor. Biomaterials. PMID: 42302584
11. Li X, Su Y, Lin N (2025) Met Lycium barbarum-polysacchariden gestabiliseerde seleniumnanodeeltjes brengen triptolide af om in vitro en in vivo apoptose bij alvleesklierkanker te induceren. ACS Omega. PMID: 40352487
12. Ge Y, Zhu X, Zhang Z (2025) Op RGD-peptide en dextraansulfaat gebaseerde nanodragers geladen met triptolide voor dubbelgerichte apoptose van zowel tumorcellen als M2-achtige TAM’s bij de behandeling van alvleesklierkanker. International Journal of Biological Macromolecules. PMID: 40345287
13. Zhang R, Zhang Y, Hao F (2025) Door exosomen gemedieerde toediening van drie geneesmiddelen versterkt de apoptose in alvleesklierkankercellen. Apoptosis: An International Journal on Programmed Cell Death. PMID: 40488835
14. Wen Z, Luo S, Liu J (2025) Met polyallylaminehydrochloride gemodificeerde nanodeeltjes van runderserumalbumine, geladen met α-solanine, voor de chemotherapie van alvleesklierkanker. International Journal of Nanomedicine. PMID: 40225222
15. Kong Y, Zhao J, Xu B (2026) Ontwikkeling en synergetisch effect van een CGT-Cls-PTX/CM-nano-afgiftesysteem gericht op de tumor-micro-omgeving. Nanotechnology. PMID: 41554179
16. Wang B, Yang L, Liu T (2021) Hydroxytyrosol remt MDSC’s en bevordert de vorming van M1-macrofagen bij muizen met een orthotope pancreastumor. Frontiers in Pharmacology. PMID: 34858184
17. Li R, Hu Y, Liu Y (2025) Fecale microbiotatransplantatie versterkt de werkzaamheid van 5-fluorouracil bij alvleesklierkanker door middel van modulatie van de darmmicrobiota. Frontiers in Microbiology. PMID: 41078530
18. Vruzhaj I, Gambirasi M, Busato D (2025) Op de darmmicrobiota gebaseerde immuuntherapie: gemodificeerde Escherichia coli Nissle 1917 voor orale toediening van glypican-1 bij alvleesklierkanker. Medicina (Kaunas, Litouwen). PMID: 40282924
19. Takahashi-Yamashiro K, Miyauchi K, Shimomura K (2026) In-vitro functionele analyse van leden van de lysyloxidase-familie in sterk metastaserende alvleesklierkankercellen afkomstig van een syngene orthotopisch model. BMC Cancer. PMID: 42298507
20. Wang Z, Pan X, Ma X (2025) FV-429 remt de migratie en invasie van kankercellen via de EMT via de Hippo/YAP1-route in alvleesklierkankercellen. Anti-Cancer Drugs. PMID: 40071582
21. Hua B, Huang X, Chen L (2025) Slc26a9 bevordert de perineurale invasie van alvleesklierkanker bij muizen. Biochemical and Biophysical Research Communications. PMID: 41232379
22. Zhang J, Gu J, Zhang T (2025) De rol van het verouderingsproces en de daarmee samenhangende factor EMP1 bij het bevorderen van de progressie van reseceerbare alvleesklierkanker. Genes & Diseases. PMID: 40612666
23. Xu Y, Zeng W, Liu R (2026) Op organellen gerichte fotosensibilisatoren voor een verbeterde fotodynamische therapie bij kanker. Bioconjugate Chemistry. PMID: 42186767
24. Wang H, Ding W, Shi H (2021) Combinatietherapie met laagfrequente ultrasone bestraling en radiofrequentie-ablatie als synergetische behandeling voor alvleesklierkanker. Bioengineered. PMID: 34696663