Het humaan leukocytenantigeen-systeem — en de cellen die dit dragen.

De het humaan leukocytenantigeen (HLA)-systeem, ook wel bekend als het major histocompatibility complex (MHC), is een complex van genen op chromosoom 6 die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die verantwoordelijk zijn voor de regulering van het immuunsysteem. Het HLA-systeem speelt een centrale rol in de afweer van het lichaam tegen ziekten en helpt het immuunsysteem om eigen cellen van vreemde cellen te onderscheiden. Mutaties in HLA-genen zijn in verband gebracht met auto-immuunziekten, waaronder diabetes type 1 en coeliakie, en het HLA-complex is de belangrijkste bepalende factor voor de compatibiliteit bij orgaantransplantaties.

Het HLA-systeem is onderverdeeld in twee klassen: HLA klasse I (HLA-A, -B, -C) en klasse II (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA-glycoproteïnen spelen een doorslaggevende rol bij de afweer tegen vreemde antigenen en bepalen de immunologische identiteit van een individu. Dit is het genetische systeem waarvan Paul Ehrlich aan het begin van de 20e eeuw stelde dat het verantwoordelijk was voor het onderscheid tussen „eigen“ en „vreemd“ — tussen tolerantie ten opzichte van het eigen weefsel en actieve immuunafweer tegen vreemde indringers.

Kankercellen met HLA-typering van Cytion

Cytion streeft ernaar om diverse HLA-haplotypes aan te bieden aan medische en immunologische onderzoeksinstellingen, die het unieke HLA-complex van een individu weerspiegelen. Dit wordt bereikt door het verzamelen van B-LCL’s en diverse menselijke tumorcellijnen en het uitvoeren van HLA-typering met behulp van NGS met hoge resolutie. Onze collectie omvat een breed scala aan HLA-getypeerde kankercellen uit verschillende organen, die worden gebruikt om potentiële therapieën te testen en kruisreacties op te sporen. Met 272 direct beschikbare HLA-getypeerde cellijnen hoeft u geen HLA-typering van cellen meer in eigen beheer uit te voeren.

Locatie en structuur

Het HLA-gencomplex bevindt zich op de korte arm van chromosoom 6, op positie 21.3, en beslaat een gebied van 3 Mbp. Het complex omvat genen die coderen voor diverse celoppervlakte-eiwitten, waaronder HLA-klasse I- en II-moleculen en componenten van het complementsysteem. Het HLA-systeem is zeer polymorf, met veel allelen voor elk HLA-gen, wat een grote verscheidenheid aan antigeenpresentaties mogelijk maakt.

Polymorfisme

HLA-genen zijn zeer polymorf, wat betekent dat ze veel allelen hebben die een fijnafstemming van het adaptieve immuunsysteem mogelijk maken. Deze diversiteit is essentieel voor de afweer tegen ziekten — de kans dat twee niet-verwante personen op alle HLA-loci identiek zijn, is uiterst klein. Polymorfisme is ook een belangrijke factor bij orgaantransplantaties, waarbij het afstemmen van donoren en ontvangers op basis van HLA-typen cruciaal is om afstoting te voorkomen.

Verband met MHC

Het HLA-systeem is de menselijke variant van het major histocompatibility complex (MHC) dat bij veel dieren voorkomt. MHC-genen spelen een rol bij de immuunrespons, en het HLA-systeem codeert voor de MHC-moleculen bij de mens. Het HLA-systeem omvat genen die coderen voor zowel HLA-klasse I- als klasse II-moleculen, die peptiden uit zowel de cel als de omgeving presenteren.

Functie

HLA-klasse-I-moleculen worden gecodeerd door drie HLA-genen: HLA-A, HLA-B en HLA-C. Deze moleculen presenteren peptiden uit het binnenste van de cel, waardoor het immuunsysteem geïnfecteerde of afwijkende cellen kan herkennen en vernietigen. HLA-klasse-I-moleculen zijn van cruciaal belang voor de celgemedieerde immuniteit, waarbij T-cellen afwijkende of geïnfecteerde cellen herkennen en vernietigen.

Presentatie van peptiden

HLA-klasse-I-moleculen presenteren peptiden die zijn gevormd uit eiwitten die in proteasomen zijn afgebroken. De resulterende peptiden zijn doorgaans 8–10 aminozuren lang, hoewel recent onderzoek heeft aangetoond dat ook langere peptiden (11–14 aminozuren) op MHC-klasse-I-moleculen kunnen worden gepresenteerd. Vreemde antigenen die door MHC-klasse I-moleculen worden gepresenteerd, trekken cytotoxische T-lymfocyten aan die de presenterende cel vernietigen.

Rol in het immuunsysteem

HLA-klasse I-moleculen spelen een cruciale rol bij het herkennen en vernietigen van geïnfecteerde of afwijkende cellen. Wanneer een cel door een virus wordt geïnfecteerd, presenteren HLA-klasse I-moleculen fragmenten van het virale eiwit op het celoppervlak, waardoor CD8+-T-cellen de geïnfecteerde cel kunnen herkennen en elimineren. Dit proces is van vitaal belang voor de afweer van het lichaam tegen intracellulaire pathogenen en kwaadaardige aandoeningen.

Killer-T-cellen

Killer-T-cellen, ook wel CD8-positief of cytotoxische T-cellen, zijn T-lymfocyten die cellen met vreemde antigenen herkennen en vernietigen. Deze cellen zijn van cruciaal belang voor de celgemedieerde immuniteit en spelen een essentiële rol bij de afweer tegen infectieziekten. HLA-klasse-I-moleculen spelen een centrale rol bij het activeren van killer-T-cellen en het aansturen ervan om geïnfecteerde of afwijkende cellen te vernietigen.

Functie

HLA-klasse-II-moleculen presenteren peptiden die afkomstig zijn van buiten de cel, waardoor het immuunsysteem extracellulaire pathogenen kan herkennen en erop kan reageren. Klasse-II-moleculen stimuleren de vermenigvuldiging van T-helpercellen, die op hun beurt de productie van antilichamen door B-cellen stimuleren.

Presentatie van peptiden

HLA-klasse II-moleculen presenteren antigenen van buiten de cel aan T-lymfocyten. Deze antigenen stimuleren de vermenigvuldiging van T-helpercellen, die vervolgens antilichaamproducerende B-cellen ertoe aanzetten om antilichamen te produceren die specifiek zijn voor dat antigeen. Regulerende T-cellen onderdrukken reacties op eigen antigenen.

Rol in het immuunsysteem

HLA-klasse-II-moleculen spelen een cruciale rol bij het herkennen van en reageren op extracellulaire pathogenen. Door antigenen aan T-helpercellen te presenteren, stimuleren klasse-II-moleculen de productie van antilichamen door B-cellen, die op hun beurt extracellulaire pathogenen neutraliseren. Dit proces is van vitaal belang voor de humorale afweer van het lichaam.

T-helpercellen

T-helpercellen (CD4-positief T-cellen) zijn T-lymfocyten die antigenen herkennen die door HLA-klasse-II-moleculen worden gepresenteerd. Deze cellen spelen een cruciale rol bij het stimuleren van de antilichaamproductie door B-cellen, die extracellulaire pathogenen neutraliseren. HLA-klasse-II-moleculen zijn van cruciaal belang voor het activeren van T-helpercellen en het coördineren van de humorale respons.

Functie

HLA-klasse III-moleculen worden gecodeerd door genen die componenten van het complementsysteem produceren, het onderdeel van het aangeboren immuunsysteem dat helpt bij het vernietigen van vreemde indringers. Het complementsysteem bestaat uit eiwitten die samenwerken om bacteriën en virussen te doden, waarbij ze een membraanaanvalscomplex vormen dat het celmembraan van de binnendringende microbe doorboort.

Rol bij de afweer tegen ziekten

HLA-klasse III-moleculen zijn essentieel voor de afweer tegen ziekten en spelen een cruciale rol bij de activering van het complementsysteem. Het complementsysteem vormt een integraal onderdeel van de bescherming van het lichaam tegen infectieziekten en vernietigt bacteriën en virussen. HLA-klasse III-genen coderen voor de eiwitten waaruit het complementsysteem bestaat, waardoor ze essentieel zijn voor een goede werking van het immuunsysteem.

Verband met afstoting bij orgaantransplantaties

HLA-klasse-III-moleculen spelen ook een rol bij de afstoting van getransplanteerde organen. Naast klasse-I- en klasse-II-moleculen dragen klasse-III-moleculen bij aan de immuunreactie tegen getransplanteerd weefsel. De eiwitten die door klasse-III-genen worden gecodeerd, nemen deel aan de ontstekingsreactie die kan leiden tot afstoting van het transplantaat.

Overige functies

HLA-klasse-III-moleculen worden ook in verband gebracht met andere biologische processen, waaronder apoptose (geprogrammeerde celdood) en de regulering van de immuunrespons. Onderzoek wijst erop dat bepaalde klasse-III-allelen mogelijk gepaard gaan met een verhoogd risico op bepaalde ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en diverse auto-immuunziekten.

Het verband tussen HLA en auto-immuunziekten

HLA-moleculen worden erfelijk overgedragen, en bepaalde HLA-types worden in verband gebracht met auto-immuunziekten. Mensen met specifieke HLA-antigenen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van auto-immuunziekten, waaronder diabetes type 1, spondylitis ankylopoetica, reumatoïde artritis, coeliakie, systemische lupus erythematosus, myasthenia gravis, inclusielichaammyositis, het syndroom van Sjögren en narcolepsie.

Relatief risico

Verschillende HLA-allelen worden in verband gebracht met verschillende auto-immuunziekten, en het relatieve risico varieert per HLA-type. De HLA-B27 Dit allel verhoogt het risico op spondylitis ankylopoetica, reactieve artritis en acute anterieure uveïtis. Het HLA-DR2 Dit allel wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op systemische lupus erythematosus. De HLA-DR3 Dit allel wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op auto-immuunhepatitis, het primaire syndroom van Sjögren en diabetes type 1.

HLA-typering bij diagnose en behandeling

HLA-typering wordt ingezet als hulpmiddel bij de diagnose en behandeling van auto-immuunziekten. Voor coeliakie en diabetes type 1 heeft HLA-typering de diagnostische zekerheid aanzienlijk verbeterd. Bij coeliakie is HLA-typering de enige effectieve manier om onderscheid te maken tussen risicovolle eerstegraads familieleden en familieleden zonder risico, voordat er soms onomkeerbare symptomen optreden.

HLA en kanker

HLA-gemedieerde aandoeningen spelen ook een rol bij het ontstaan van kanker. Glutengevoelige enteropathie gaat gepaard met een verhoogde prevalentie van enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom, en DR3-DQ2-homozygoten behoren tot de groep met het hoogste risico — bijna 80% van de gevallen van T-cellymfoom geassocieerd met glutengevoelige enteropathie komt voor bij deze groep.

Het belang van HLA-typering

HLA-typering is een laboratoriumtest waarmee de HLA-antigenen van een persoon worden vastgesteld. Deze test is van essentieel belang voor het vinden van een geschikte donor en ontvanger bij orgaantransplantaties, het voorspellen van het risico op bepaalde ziekten en het onderbouwen van behandelingskeuzes bij auto-immuunziekten.

Technieken

HLA-typeringstechnieken variëren van serologische methoden, waarbij antilichamen worden gebruikt om HLA-antigenen op het celoppervlak te detecteren, tot moleculaire methoden, waarbij PCR wordt gebruikt om HLA-genen te amplificeren voor analyse. Er wordt steeds vaker de voorkeur gegeven aan op PCR gebaseerde methoden vanwege hun hogere resolutie en het vermogen om zeldzame allelen te detecteren.

Beperkingen

Ondanks het belang ervan kent HLA-typering echter ook beperkingen. Het HLA-systeem is zeer polymorf — er bestaan veel allelen voor elk HLA-gen — waardoor het vinden van een perfecte match voor transplantatie een uitdaging vormt. HLA-typering kan bovendien duur en tijdrovend zijn, en de interpretatie van de resultaten kan bij zeldzame of nieuwe allelen lastig zijn.

Nieuwe ontwikkelingen

Door recente ontwikkelingen is het uitvoeren en interpreteren van HLA-typering eenvoudiger geworden. Next-generation sequencing (NGS) kan in één doorloop grote hoeveelheden DNA sequencen, waardoor een vollediger en nauwkeuriger HLA-typering mogelijk is — de technologie die ten grondslag ligt aan de typering met hoge resolutie van Cytion voor elke regel in deze database. Verbeterde software voor de analyse van HLA-typering heeft ook bijgedragen aan het overwinnen van uitdagingen in verband met zeldzame allelen.