Cilvēka leikocītu antigēnu sistēma — un šīs sistēmas nēsātājas šūnas.

„The“ cilvēka leikocītu antigēnu (HLA) sistēma, kas pazīstams arī kā galvenais histosaderības komplekss (MHC), ir gēnu komplekss, kas atrodas 6. hromosomā un kodē šūnu virsmas proteīnus, kuri atbild par imūnsistēmas regulēšanu. HLA sistēmai ir centrālā nozīme organisma aizsardzībā pret slimībām, palīdzot imūnsistēmai atšķirt paša organisma šūnas no svešām. Mutācijas HLA gēnos ir saistītas ar autoimūnām slimībām, tostarp 1. tipa diabētu un celiakiju, un HLA komplekss ir galvenais orgānu transplantācijas saderības noteicošais faktors.

HLA sistēma ir sadalīta divās klasēs: HLA I klase (HLA-A, -B, -C) un II klase (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA glikoproteīni ir izšķiroši faktori aizsardzībā pret svešiem antigēniem un regulē indivīda imunoloģisko identitāti. Tā ir ģenētiskā sistēma, ko 20. gadsimta sākumā Pols Ērlihs izvirzīja kā atbildīgo par atšķirību starp „pašu” un „svešo” — starp toleranci pret saviem audiem un aktīvo imūno aizsardzību pret svešiem iebrucējiem.

Cytion uzņēmuma HLA tipizētās vēža šūnas

„Cytion“ mērķis ir nodrošināt medicīnas un imunoloģijas pētniecības organizācijām dažādus HLA haplotipus, kas atspoguļo katra indivīda unikālo HLA kompleksu. To panāk, savācot B-LCL šūnas un dažādas cilvēka audzēju šūnu līnijas, kā arī veicot augstas izšķirtspējas NGS HLA tipizāciju. Mūsu kolekcijā ir plašs dažādu orgānu vēža šūnu klāsts ar noteiktu HLA tipu, kuras tiek izmantotas, lai pārbaudītu potenciālas terapijas un noteiktu krustreakcijas. Tā kā mūsu rīcībā ir 272 šūnu līnijas ar noteiktu HLA tipu, jums vairs nebūs nepieciešams veikt šūnu HLA tipizāciju savā laboratorijā.

Atrašanās vieta un struktūra

HLA gēnu komplekss atrodas 6. hromosomas īsajā atzarā, pozīcijā 21.3, un aizņem 3 Mbp garu posmu. Kompleksā ietilpst gēni, kas kodē dažādus šūnu virsmas proteīnus, tostarp HLA I un II klases molekulas un komplementa sistēmas komponenti. HLA sistēma ir ļoti polimorfiska, un katram HLA gēnam ir daudz alēļu, kas nodrošina daudzveidīgu antigēnu prezentāciju.

Polimorfisms

HLA gēni ir ļoti polimorfiski, kas nozīmē, ka tiem ir daudz alēļu, kas ļauj precīzi regulēt adaptīvo imūnsistēmu. Šī daudzveidība ir būtiska aizsardzībai pret slimībām — iespēja, ka diviem nesaistītiem indivīdiem visi HLA lokusi būtu identiski, ir ārkārtīgi maza. Polimorfisms ir arī galvenais faktors orgānu transplantācijā, kur donoru un recipientu HLA tipu saskaņošana ir izšķiroša, lai novērstu atstumšanu.

Saistība ar MHC

HLA sistēma ir cilvēkam raksturīgā galvenā histosaderības kompleksa (MHC) versija, kas sastopama daudziem dzīvniekiem. MHC gēni ir iesaistīti imūnreakcijā, un HLA sistēma kodē MHC molekulas cilvēkiem. HLA sistēmā ietilpst gēni, kas kodē gan I, gan II klases HLA molekulas, kuras prezentē peptīdus no šūnas iekšpuses un ārpuses.

Funkcija

HLA I klases molekulas kodē trīs HLA gēni: HLA-A, HLA-B un HLA-C. Šīs molekulas prezentē peptīdus no šūnas iekšienes, ļaujot imūnsistēmai identificēt un iznīcināt inficētas vai patoloģiskas šūnas. HLA I klases molekulas ir ļoti svarīgas šūnu mediētajai imunitātei, kuras ietvaros T-šūnas atpazīst un iznīcina patoloģiskas vai inficētas šūnas.

Peptīda prezentācija

HLA I klases molekulas prezentē peptīdus, kas rodas no proteasomās sadalītiem proteīniem. Šie peptīdi parasti ir 8–10 aminoskābju garumā, lai gan nesenie pētījumi liecina, ka uz MHC I molekulām var tikt prezentēti arī garāki peptīdi (11–14 aminoskābes). MHC I klases molekulas prezentētie svešie antigēni piesaista citotoksiskos T-limfocītus, kas iznīcina prezentējošo šūnu.

Loma imūnsistēmā

HLA I klases molekulas spēlē izšķirošu lomu inficētu vai patoloģisku šūnu identificēšanā un iznīcināšanā. Kad šūna ir inficēta ar vīrusu, HLA I klases molekulas uz šūnas virsmas parāda vīrusa proteīna fragmentus, ļaujot CD8+ T-šūnām atpazīt un iznīcināt inficēto šūnu. Šis process ir vitāli svarīgs organisma aizsardzībai pret intracelulāriem patogēniem un ļaundabīgiem audzējiem.

Slepkavīgās T-šūnas

Slepkavnieciskās T-šūnas, ko sauc arī par CD8-pozitīvs vai citotoksiskās T-šūnas ir T-limfocīti, kas atpazīst un iznīcina šūnas, kurās atrodas sveši antigēni. Šīs šūnas ir ļoti svarīgas šūnu imunitātei un tām ir būtiska loma aizsardzībā pret infekcijas slimībām. HLA I klases molekulas ir galvenais faktors, kas aktivizē killer T-šūnas un virza tās uz inficēto vai patoloģisko šūnu iznīcināšanu.

Funkcija

HLA II klases molekulas prezentē peptīdus, kas iegūti no ārpusšūnas vides, ļaujot imūnsistēmai atpazīt ekstracelulāros patogēnus un reaģēt uz tiem. II klases molekulas stimulē T-palīgšūnu vairošanos, kas savukārt veicina antivielu ražošanu B-šūnās.

Peptīda prezentācija

HLA II klases molekulas T-limfocītiem prezentē antigēnus no šūnas ārpuses. Šie antigēni stimulē T-palīgšūnu vairošanos, kas savukārt liek antivielas ražojošajām B-šūnām ražot pret šo antigēnu specifiskas antivielas. Regulējošās T-šūnas nomāc reakcijas uz pašantigēniem.

Loma imūnsistēmā

HLA II klases molekulas spēlē izšķirošu lomu ekstracelulāro patogēnu identificēšanā un reaģēšanā uz tiem. Prezentējot antigēnus T-palīgšūnām, II klases molekulas stimulē antivielu ražošanu B-šūnās, kas savukārt neitralizē ekstracelulāros patogēnus. Šis process ir vitāli svarīgs organisma humorālajai aizsardzībai.

T-palīgšūnas

T-palīgšūnas (CD4-pozitīvs T-šūnas) ir T-limfocīti, kas atpazīst antigēnus, kurus prezentē HLA II klases molekulas. Šīm šūnām ir izšķiroša nozīme B-šūnu antivielu ražošanas stimulēšanā, kas neitralizē ekstracelulāros patogēnus. HLA II klases molekulām ir galvenā nozīme T-palīgšūnu aktivēšanā un humorālās imūnreakcijas koordinēšanā.

Funkcija

HLA III klases molekulas kodē gēni, kas ražo komplementa sistēmas komponentu — iedzimtas imunitātes daļu, kas palīdz iznīcināt svešus iebrucējus. Komplementa sistēma sastāv no olbaltumvielām, kas sadarbojas, lai iznīcinātu baktērijas un vīrusus, veidojot membrānas uzbrukuma kompleksu, kas pārplēš iebrucēja mikrobioloģiskās šūnas membrānu.

Loma organisma aizsardzībā pret slimībām

HLA III klases molekulas ir būtiskas slimību novēršanā, jo tām ir izšķiroša loma komplementa sistēmas aktivizēšanā. Komplementa sistēma ir neatņemama organisma aizsardzības daļa pret infekcijas slimībām un iznīcina baktērijas un vīrusus. HLA III klases gēni kodē proteīnus, kas veido komplementa sistēmu, tādējādi padarot tos nepieciešamus normālai imūnsistēmas darbībai.

Saistība ar orgānu transplantātu noraidīšanu

HLA III klases molekulas ir iesaistītas arī orgānu transplantātu noraidīšanā. Papildus I un II klases molekulām arī III klases molekulas veicina imūnreakciju pret transplantēto audu. III klases gēnu kodētās olbaltumvielas piedalās iekaisuma reakcijā, kas var izraisīt transplantāta noraidīšanu.

Citas funkcijas

HLA III klases molekulas ir saistītas arī ar citiem bioloģiskiem procesiem, tostarp apoptozi (programmētu šūnu nāvi) un imūnreakcijas regulēšanu. Pētījumi liecina, ka konkrētas III klases alēles var būt saistītas ar paaugstinātu risku saslimt ar noteiktām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību un dažādām autoimūnām saslimšanām.

Saistība starp HLA un autoimūnajām slimībām

HLA molekulas tiek pārmantotas, un noteikti HLA tipi ir saistīti ar autoimūnajām saslimšanām. Cilvēkiem ar konkrētiem HLA antigēniem ir lielāka varbūtība saslimt ar autoimūnām slimībām, tostarp 1. tipa diabētu, ankilozējošo spondilītu, reimatoīdo artrītu, celiakiju, sistēmisko sarkano vilkēdi, miasteniju gravis, iekļaujošo ķermeņu miozītu, Šēgrēna sindromu un narkolepsiju.

Relatīvais risks

Dažādas HLA alēles ir saistītas ar dažādām autoimūnām saslimšanām, un relatīvais risks atšķiras atkarībā no HLA tipa. Tas HLA-B27 Šī alēle palielina ankilozējošā spondilīta, reaktīvā artrīta un akūta priekšējā uveīta risku. Šī HLA-DR2 alēle ir saistīta ar paaugstinātu sistēmiskā sarkanā vilkēde risku. Šī HLA-DR3 Šī alēle ir saistīta ar paaugstinātu autoimūnā hepatīta, primārā Šēgrēna sindroma un 1. tipa diabēta risku.

HLA tipizācija diagnostikā un ārstēšanā

HLA tipizēšana tiek izmantota kā līdzeklis autoimūno slimību diagnostikā un ārstēšanā. Celiakijas un 1. tipa diabēta gadījumā HLA tipizēšana ir ievērojami uzlabojusi diagnozes drošību. Celiakijas gadījumā HLA tipizēšana ir vienīgais efektīvais līdzeklis, lai atšķirtu pirmās pakāpes radiniekus, kuriem ir risks saslimt, no tiem, kuriem šāda riska nav, pirms parādās dažkārt neatgriezeniski simptomi.

HLA un vēzis

Ar HLA saistītās slimības arī veicina vēža attīstību. Glutēna jutīgā enteropātija ir saistīta ar paaugstinātu enteropātijai saistītās T-šūnu limfomas sastopamību, un DR3-DQ2 homozigoti pieder pie augstākās riska grupas — gandrīz 80 % no visiem ar glutēna jutīgu enteropātiju saistītajiem T-šūnu limfomas gadījumiem novēro šajā grupā.

HLA tipizēšanas nozīme

HLA tipizēšana ir laboratorijas tests, ar kura palīdzību nosaka cilvēka HLA antigēnus. Tas ir būtisks, lai atrastu piemērotus donorus un recipientus orgānu transplantācijai, prognozētu noteiktu slimību risku un palīdzētu izvēlēties ārstēšanas metodes autoimūno slimību gadījumos.

Metodes

HLA tipizēšanas metodes ietver gan seroloģiskās metodes, kurās izmanto antivielas, lai noteiktu HLA antigēnus uz šūnu virsmas, gan molekulārās metodes, kurās izmanto PCR, lai amplificētu HLA gēnus analīzes veikšanai. PCR balstītās metodes kļūst arvien populārākas, jo tām piemīt augstāka izšķirtspēja un spēja noteikt retas alēles.

Ierobežojumi

Neskatoties uz tās nozīmīgumu, HLA tipizēšanai ir savi ierobežojumi. HLA sistēma ir ļoti polimorfiska — katram HLA gēnam pastāv daudzas alēles —, tādēļ ir grūti panākt ideālu saderību transplantācijas gadījumā. Turklāt HLA tipizēšana var būt dārga un laikietilpīga, un rezultātu interpretēšana var būt sarežģīta, ja runa ir par retām vai jaunām alēlēm.

Jaunākās norises

Pēdējā laika attīstība ir atvieglojusi HLA tipizēšanas veikšanu un rezultātu interpretēšanu. Nākamās paaudzes sekvencēšana (NGS) spēj vienā ciklā sekvencēt lielus DNS daudzumus, nodrošinot pilnīgāku un precīzāku HLA tipizāciju — šī tehnoloģija ir pamatā Cytion augstas izšķirtspējas tipizācijai visās šīs datu bāzes rindās. Uzlabotā programmatūra HLA tipizācijas analīzei ir palīdzējusi pārvarēt arī ar retām alēlēm saistītās grūtības.