Les cellules de Jurkat — Le modèle de référence des lymphocytes T pour la recherche en immunologie et sur la leucémie

Introduction

Cellules de Jurkat, également connue sous les synonymes JM, JM-Jurkat, Jurkat-FHCRC, FHCRC-11 et FCCH1024, constitue l’une des lignées de cellules T humaines les plus largement utilisées dans la recherche biomédicale. Isolée au milieu des années 1970 à partir du sang périphérique d’un patient atteint d’une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T de l’enfant (également classée comme leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs de cellules T), cette lignée a été décrite pour la première fois par Schneider, Schwenk et leurs collègues dans des publications phares parues en 1975 et 1977. [1][2] Depuis plus de cinq décennies, les cellules Jurkat sont devenues un outil indispensable pour l'étude de la signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR), de l'apoptose, de la production de cytokines et de la biologie moléculaire des tumeurs malignes à cellules T. Leur croissance robuste en culture en suspension, leur immunophénotype bien caractérisé et leur annotation omique exhaustive en font un modèle de référence incontournable en immunologie, en oncologie et dans la recherche pharmaceutique.

Points clés à retenir

• Les cellules Jurkat (Cellosaurus, référence CVCL_0065) constituent une lignée immortalisée de leucémie à cellules T humaines dérivée du sang périphérique.
• Elles expriment les marqueurs de surface CD3, CD4 et CD45 et possèdent un complexe récepteur des lymphocytes T fonctionnel.
• Cette lignée présente des mutations bien caractérisées dans BAX, TP53, NOTCH1, PTEN/INPP5D, MSH2, et MSH6, ce qui en fait un cas d'instabilité microsatellitaire élevée (MSI-high).
• Les cellules Jurkat occupent une place centrale dans la recherche sur la signalisation du TCR et ont permis d'acquérir une grande partie des connaissances actuelles sur les voies d'activation des lymphocytes T.
• Elles constituent un modèle de choix pour les études sur l'apoptose, les essais cliniques de médicaments contre la leucémie et le développement de la technologie émergente des cellules CAR-T.
• Des données multi-omiques exhaustives — notamment en protéomique, en phosphoprotéomique, en méthylation de l'ADN et sur les profils de sensibilité aux médicaments — sont accessibles au public pour cette lignée.

Qu'est-ce que la lignée cellulaire Jurkat ?

La lignée Jurkat a été isolée à partir du sang périphérique d'un patient de sexe masculin âgé de 14 ans atteint d'une leucémie lymphoblastique aiguë de type T infantile (leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T précurseurs). Cette lignée a été établie par Schneider et Schwenk, qui l'ont décrite pour la première fois en 1975 sous le nom de lignée cellulaire « JM », démontrant que les marqueurs des lymphocytes T étaient exprimés tout au long du cycle cellulaire. [1] Une caractérisation ultérieure a confirmé l'absence du génome de l'EBV et son appartenance à la lignée des lymphocytes T. [2][3] Les premières études antigéniques menées par Kaplan et Peterson ont montré que les antigènes associés au lymphome à cellules T détectés sur cette lignée étaient également présents sur les lymphocytes du sang de cordon ombilical, établissant ainsi un lien entre ce modèle et la biologie physiologique des cellules T. [4]

Sur le plan immunophénotypique, les cellules Jurkat expriment les marqueurs CD3, CD4 et CD45, présentent un réarrangement du récepteur des lymphocytes T et ne présentent pas d'expression du gène c-kit, ce qui correspond à une lignée lymphoïde. [5][6] Le profil de réarrangement du gène TCR est bien défini et sert de norme de référence dans le diagnostic de la clonalité. [7] Sur le plan cytogénétique, cette lignée est hypotétraploïde et présente une délétion caractéristique sur le bras court du chromosome 2, ainsi qu'un statut MSI élevé. [8] Parmi les principales mutations somatiques, on trouve les mutations avec perte de fonction dans MSH2 (absurdité) et MSH6 (décalage de cadre) et BAX, un hétérozygote NOTCH1 mutation, hétérozygote TP53 mutation non-sens et inactivation biallélique de INPP5D (SHIP1), ce qui reflète la complexité du profil génomique des tumeurs malignes à cellules T.

Informations sur la culture cellulaire

Cellules Jurkat – faible densité de culture

Cellules Jurkat – densité élevée

Avantages des cellules Jurkat

Les cellules Jurkat constituent une plateforme particulièrement robuste pour l’étude de la biologie des lymphocytes T humains. Elles se multiplient rapidement en suspension, avec un temps de doublement compris entre 25 et 35 heures, ce qui les rend particulièrement adaptées aux analyses biochimiques et fonctionnelles à grande échelle. Cette lignée exprime un complexe TCR-CD3 complet et capable de transmettre des signaux, ainsi que le corécepteur CD4, reproduisant fidèlement les aspects clés de la biologie des lymphocytes T auxiliaires. Leur aptitude à la manipulation génétique — comme en témoigne le vaste catalogue de lignées dérivées knock-out et rapporteuses — permet aux chercheurs d’analyser avec précision chaque composant de la voie de signalisation. La lignée cellulaire a été entièrement authentifiée par profilage STR et s’est révélée négative pour toute contamination par des mycoplasmes ou des virus non endogènes, garantissant ainsi la reproductibilité des expériences. [9][10]

La richesse des données multi-omiques accessibles au public concernant les cellules Jurkat est sans équivalent parmi les lignées de cellules T. Cette lignée figure dans la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), le panel LL-100 consacré aux cancers du sang, le projet ENCODE et la Cancer Dependency Map, offrant ainsi aux chercheurs des annotations à l'échelle du génome portant sur la génétique, la transcriptomique, la protéomique et la sensibilité aux médicaments. [11][12][13] Ces annotations détaillées permettent de mener des analyses comparatives et intégratives qui seraient impossibles à réaliser avec des isolats de lymphocytes T primaires. De plus, le profil mutationnel bien caractérisé — comprenant des déficiences bien définies au niveau des gènes PTEN/SHIP1 et de la réparation des mésappariements d'ADN — fait des cellules Jurkat un modèle pratique pour étudier simultanément la dérégulation de la voie PI3K-Akt et l'instabilité génomique. [14][15]

Dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments, le mode de culture en suspension simplifie l’exposition aux composés et le prélèvement d’échantillons. Les cellules Jurkat réagissent de manière marquée à la stimulation du TCR, au traitement par cytokines et aux stimuli pro-apoptotiques, générant ainsi des résultats reproductibles et quantifiables dans les dosages de cytokines, la cytométrie en flux et les tests de viabilité. Leur réactivité tant aux agents chimiothérapeutiques classiques qu’aux nouveaux agents ciblés en a fait un outil de criblage de première ligne dans le développement de médicaments contre la leucémie. Leur utilisation dans des études pharmacogénomiques de référence telles que le CCLE a encore renforcé leur utilité prédictive. [16][17]

Limites des cellules Jurkat

Malgré leur utilisation très répandue, les cellules Jurkat présentent plusieurs anomalies génétiques bien documentées qui peuvent compliquer l'interprétation des résultats expérimentaux. Cette lignée ne produit pas de protéine BAX fonctionnelle en raison de mutations bialléliques entraînant un décalage du cadre de lecture, ce qui la rend intrinsèquement résistante à certains stimuli pro-apoptotiques qui dépendent de cet effecteur. [15] L'inactivation biallélique du gène SHIP1 (INPP5D) et la perte de fonction du gène PTEN entraînent une activation constitutive de la voie PI3K-Akt, ce qui peut fausser les résultats des études sur la signalisation. [14][18] Les chercheurs doivent donc interpréter les données relatives à l'apoptose et à la survie en tenant compte de ces déficiences spécifiques, et devraient valider leurs principaux résultats sur des lymphocytes T primaires ou d'autres modèles.

Cette lignée présente un niveau élevé de MSI en raison de mutations homozygotes avec perte de fonction dans les gènes impliqués dans la réparation des mésappariements. MSH2 et MSH6, ce qui entraîne une accumulation accrue de mutations secondaires au cours d'une culture prolongée. [19][20] Cette instabilité génomique signifie que les différents stocks de laboratoire peuvent présenter des profils mutationnels divergents, ce qui souligne l'importance d'une authentification régulière des lignées cellulaires par profilage STR et du respect des principes de conservation à faible nombre de passages. Le caryotype hypotétraploïde, l'hétérogénéité de la ploïdie et la délétion caractéristique du chromosome 2p ajoutent une complexité supplémentaire à l'interprétation des effets liés au dosage génique. [8]

En tant que lignée cellulaire cancéreuse transformée, les cellules Jurkat ne reproduisent pas entièrement la biologie des lymphocytes T humains primaires normaux. Il convient notamment de noter que cette lignée présente des gènes d'activation NOTCH1 des mutations et un état hétérozygote TP53 mutation non-sens, caractéristiques associées à une transformation maligne plutôt qu’à la physiologie normale des lymphocytes T. [21][22] Les résultats obtenus sur des cellules Jurkat — en particulier ceux liés à la fonction effectrice cytotoxique, à l'épuisement ou à la différenciation — devraient donc être validés dans des systèmes de lymphocytes T primaires ou des modèles in vivo appropriés avant de tirer des conclusions transpositionnelles.

Applications des cellules Jurkat dans la recherche

Signalisation via le récepteur des lymphocytes T et activation immunitaire

Les cellules Jurkat constituent depuis près de cinq décennies le modèle de référence pour l'étude de la signalisation du récepteur des lymphocytes T. La revue de synthèse historique d'Abraham et Weiss (2004) — l'article le plus cité concernant cette lignée cellulaire — a retracé de manière exhaustive comment les études menées sur les cellules Jurkat ont permis d'établir le cadre fondamental de la signalisation du TCR. [23] Ces travaux ont démontré que les expériences menées sur la lignée Jurkat ont permis de mettre en évidence les rôles de Lck, ZAP-70 et LAT en tant que kinases proximales et adaptateurs essentiels en aval de la stimulation du TCR, des découvertes qui restent fondamentales pour l'immunologie moderne. Pratiquement tous les maillons majeurs de l'axe de signalisation TCR-NFAT/NF-κB/AP-1 ont été caractérisés ou validés pour la première fois dans cette lignée cellulaire. [23]

Des études récentes continuent de s'appuyer sur les cellules Jurkat pour la recherche sur l'activation des lymphocytes T. Des travaux portant sur les propriétés immunomodulatrices du sulforaphane ont utilisé des cellules Jurkat pour démontrer que cet isothiocyanate naturel atténue les événements précoces de l'activation des lymphocytes T, notamment la production d'IL-2, l'induction du CD25 et la sécrétion de cytokines suite à la stimulation du TCR. [24] Ces résultats établissent les mécanismes à l'origine des effets anti-inflammatoires des composés issus des crucifères présents dans l'alimentation. De même, une étude sur les inhibiteurs de la kinase des lymphocytes T inductible par l’interleukine-2 (ITK) a utilisé des cellules Jurkat pour valider que de nouveaux composés covalents à base de pyrazole inhibent puissamment la phosphorylation en aval et la sécrétion d’IL-2 suite à une stimulation du récepteur des cellules T (TCR), avec une efficacité in vivo dans un modèle murin. [25]

Les cellules Jurkat ont également été utilisées pour étudier comment les facteurs de transcription modulent l'identité des lymphocytes T dans des contextes pathologiques. Une étude portant sur le déficit en TCF7 dans le cadre d'une dérégulation immunitaire liée à la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) a utilisé des cellules Jurkat knock-out pour le gène TCF7, associées à des lymphocytes T primaires provenant de patients, afin de valider une signature pathologique à trois gènes. Un Western blot réalisé sur des cellules Jurkat déficientes en TCF7 ayant subi un sauvetage génétique a confirmé le rôle de TCF7 dans le maintien des programmes géniques lymphoïdes des lymphocytes T. [26] Par ailleurs, des expériences visant à étudier l'ubiquitination du facteur de transcription Fli-1 médiée par STUB1 ont utilisé des cellules Jurkat comme plateforme in vitro afin de caractériser l'axe de signalisation STUB1/Fli-1 impliqué dans le CD4⁺ Activation des lymphocytes T lors d'un processus inflammatoire. [27]

L'apoptose et les mécanismes de la mort cellulaire

Les cellules Jurkat constituent depuis longtemps un modèle de référence pour l'étude des voies de signalisation de l'apoptose dans les lymphocytes T, malgré leur déficit en BAX. Des recherches sur la régulation de l'autophagie mitochondriale ont utilisé des cellules Jurkat présentant une inactivation de FADD induite par CRISPR/Cas9 pour démontrer que FADD régule le nombre de mitochondries via des mécanismes dépendants de PGC1-α et liés à l'autophagie. [28] Des expériences portant sur l'autophagie induite par la rapamycine et l'inhibition médiée par la chloroquine, évaluées par Western blot de la protéine LC3B et par qPCR de mtCO1 et de la β-globine, ont confirmé que la protéine FADD joue un rôle régulateur dans la mitophagie, indépendamment de sa fonction canonique de récepteur de mort cellulaire.

Une étude importante sur le mécanisme d'action des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK) a utilisé des cellules Jurkat ainsi que d'autres modèles de leucémie pour établir que les CDK9 et CDK12/13 — mais pas les CDK impliquées dans le cycle cellulaire — induisent l’apoptose par la répression transcriptionnelle des protéines anti-apoptotiques à courte durée de vie Mcl-1 et Bfl-1/A1. [29] Les inhibiteurs spécifiques AZD4573, atuveciclib, SR4835 et THZ531 ont induit de fortes réponses apoptotiques dans les cellules Jurkat, mettant ainsi en évidence le mécanisme à l'origine de leur potentiel clinique. Ces résultats expliquent pourquoi les inhibiteurs de CDK ciblant l'élongation de l'ARN polymérase II sont plus cytotoxiques que ceux ciblant les CDK du cycle cellulaire.

Des études sur la régulation des microARN ont utilisé des cellules Jurkat pour examiner comment le LNA-anti-miR-92b et le LNA-anti-miR-181b modulent l'expression des gènes BAX, BCL-2 et MCL-1 dans la leucémie lymphoblastique aiguë. [30] Il a été démontré que la pipérine, un alcaloïde naturel, sensibilisait les cellules Jurkat en modifiant les profils de miARN et en faisant pencher la balance en faveur des membres pro-apoptotiques de la famille BCL-2. Par ailleurs, une revue exploratoire a mis en évidence des données in vitro indiquant que l’acide docosahexaénoïque (DHA) exerce des effets cytotoxiques dépendants de la dose et du temps sur les cellules Jurkat par le biais de voies pro-apoptotiques, avec des effets synergiques lorsqu’il est associé aux agents chimiothérapeutiques standard utilisés dans le traitement de la LAL pédiatrique. [31] Une analyse historique a confirmé que l'absence de la protéine BAX dans les cellules Jurkat résulte de délétions d'une seule base dans le microsatellite codant, ce qui a des conséquences fonctionnelles sur la résistance à l'apoptose. [15]

Biologie de la leucémie et découverte de médicaments

En tant que modèle de leucémie lymphoblastique aiguë de type T chez l'enfant (LLA à précurseurs T), les cellules Jurkat ont joué un rôle essentiel dans la caractérisation de la génétique moléculaire des hémopathies malignes à cellules T. Des travaux pionniers ont établi que plus de 50 % des LAL-T humaines présentent des mutations activatrices du gène NOTCH1, une découverte validée et approfondie à l'aide de la lignée cellulaire Jurkat et d'autres modèles de LAL-T. [21] Des analyses approfondies des mutations ont permis d'identifier des altérations fréquentes dans p53, p. 16/p. 15, PTEN, ainsi que les gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN dans différentes lignées cellulaires de LAL-T, notamment Jurkat, ce qui permet de dresser un portrait génomique détaillé de cette maladie. [32][33][34][18]

Les stratégies de réorientation thérapeutique ont eu recours aux cellules Jurkat, ainsi qu’à d’autres modèles de leucémie, pour évaluer de nouveaux agents anticancéreux. Une étude récente a examiné le potentiel cytotoxique d'analogues de la tétracycline modifiés chimiquement — notamment le COL-3, la doxycycline et la minocycline — sur des cellules Jurkat, K562 et KG-1a. [35] Le COL-3 a présenté la plus grande efficacité et a modulé la voie JAK2/STAT3 ainsi que les protéines de la famille BCL-2, démontrant ainsi l’utilité des cellules Jurkat dans le profilage mécanistique des médicaments. Les cellules Jurkat ont en outre été utilisées pour évaluer des systèmes d’administration ciblée de médicaments : une nanoplateforme à structure métallo-organique à base de β-cyclodextrine décorée d’un ScFv anti-CD22-ScFv, chargée de daunorubicine, a été évaluée quant à sa sélectivité entre les cellules CD22-positives et les cellules CD22-négatives (Jurkat), ce qui a permis de valider la spécificité du système de ciblage. [36]

Des initiatives pharmacogénomiques à grande échelle ont intégré les cellules Jurkat dans leurs panels de référence. La Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) et les études pharmacogénomiques globales associées ont établi le profil de sensibilité des cellules Jurkat à des centaines de composés, établissant ainsi un lien entre les caractéristiques génomiques et les vulnérabilités thérapeutiques. [11][16] Des analyses multi-omiques intégratives de lignées cellulaires issues de la LAL infantile, notamment Jurkat, ont permis d'identifier des corrélations entre la réponse aux médicaments et la lignée cellulaire, ainsi que de nouveaux candidats thérapeutiques, offrant ainsi un cadre pour la médecine de précision dans le domaine de la leucémie pédiatrique. [17] Des études d'authenticité ont confirmé que cette lignée conserve des caractéristiques de croissance et des empreintes génétiques stables au cours d'une culture à long terme. [37]

Recherche en protéomique, glycomique et multi-omique

Les cellules Jurkat sont devenues une référence en matière de protéomique à grande échelle et de profilage des modifications post-traductionnelles (PTM). Une étude quantitative phare sur l’acétylomique, réalisée à l’aide de la spectrométrie de masse à haute résolution — et portant notamment sur les cellules Jurkat —, a permis d’identifier 3 600 sites d’acétylation de la lysine sur 1 750 protéines, révélant que l’acétylation cible de préférence les grands complexes macromoléculaires et co-régule des fonctions cellulaires majeures, notamment le remodelage de la chromatine et la progression du cycle cellulaire. [38] De même, la méthodologie UbiSite a utilisé des cellules Jurkat pour identifier plus de 63 000 sites d'ubiquitination uniques sur 9 200 protéines, y compris une ubiquitination N-terminale très répandue, ce qui a permis de faire progresser le domaine de la biologie de l'ubiquitine. [39]

Les travaux en phosphoprotéomique se sont également largement appuyés sur les cellules Jurkat. L’« Augmented Multiple-Protease-Based Human Phosphopeptide Atlas » a intégré les données issues des cellules Jurkat afin d’établir un atlas moins biaisé comprenant 37 771 phosphopeptides uniques et 18 430 phosphosites uniques, démontrant ainsi le biais tryptique présent dans les bases de données publiques et l’intérêt des approches multi-enzymatiques. [40] Des analyses protéomiques comparatives menées sur onze lignées cellulaires courantes, dont Jurkat, ont révélé que, malgré des origines cellulaires distinctes, la couverture protéomique reste étonnamment homogène, des profils d'expression spécifiques à chaque type cellulaire se dessinant pour certaines protéines de signalisation clés. [41] La cartographie protéomique « pan-cancer » de 949 lignées cellulaires cancéreuses a permis de mieux situer Jurkat au sein d'un vaste panorama de biomarqueurs protéiques liés à la sensibilité aux médicaments et à la vulnérabilité du cancer. [42]

Des études glycomiques ont permis de caractériser les profils de N-glycanes des protéines membranaires des cellules Jurkat, révélant des schémas spécifiques à ce type cellulaire en ce qui concerne la liaison de l'acide sialique et l'expression des glycosyltransférases, qui distinguent les cellules Jurkat des lignées de lymphocytes B et des lignées myéloïdes. [43] Une étude protéomique quantitative approfondie de l'O-GlcNAcylation des protéines a utilisé les cellules Jurkat comme l'un des trois modèles cellulaires humains afin de mettre en évidence les réponses spécifiques à chaque type cellulaire et les réponses communes de la modification O-GlcNAc en cas d'inhibition de la N-glycosylation, ce qui a permis d'identifier plus de 1 000 protéines O-GlcNAcylées. [44] L'analyse dynamique du profil de méthylation de l'ADN sur 82 lignées cellulaires humaines, dont Jurkat, a mis en lumière la relation entre les profils de méthylation, l'expression génique et les signatures épigénétiques spécifiques au cancer. [45]

Technologie des cellules CAR-T et immunothérapie

Les cellules Jurkat jouent désormais un rôle de premier plan dans le domaine émergent de la technologie des cellules CAR-T et de l'ingénierie des récepteurs synthétiques. Une étude de validation de principe a permis de mettre au point un biocapteur d'imagerie optique rapide (ROI) sans marquage, associé à une analyse par apprentissage automatique, pour la quantification directe des cellules CAR-T à partir de sang total. Des cellules Jurkat ont été ajoutées à des échantillons de sang afin de valider les performances de détection. [46] Cette approche a permis de répondre à un besoin clinique crucial : le suivi en temps réel de la prolifération des cellules CAR-T, sans les coûts ni les délais associés aux méthodes de laboratoire traditionnelles.

Dans le cadre des plateformes de récepteurs thérapeutiques de nouvelle génération, les cellules Jurkat ont servi de principal système de validation in vitro pour comparer les architectures de récepteurs synthétiques SNIPR, synNotch et TRUCK adaptées à la maladie d'Alzheimer. [47] Ces trois plateformes ont été exprimées dans des cellules Jurkat à l’aide d’un domaine de liaison ciblant la bêta-amyloïde, et l’expression transgénique médiée par le récepteur a été quantifiée afin d’évaluer leurs performances relatives. Les cellules Jurkat ont également contribué à l’évaluation d’une nouvelle formulation de conservation par hypothermie (SUL-138) destinée aux produits à base de cellules CAR-T de qualité clinique ; dans ce cadre, les cellules Jurkat ont servi de substrat modèle de lymphocytes T pour évaluer la stabilité mitochondriale et la viabilité cellulaire pendant la conservation à froid et le réchauffement. [48]

Les cellules Jurkat ont également été utilisées comme source de petites vésicules extracellulaires (sEV) pour des applications en nanomédecine. Les sEV isolées à partir de cellules Jurkat par chromatographie d'exclusion stérique ont été chargées en curcumine par sonication afin de produire une formulation thérapeutique ciblée destinée au traitement du carcinome épidermoïde buccal. [49] Des essais in vitro et in vivo ont démontré que les sEV dérivées de Jurkat renforçaient les effets antitumoraux de la curcumine, illustrant ainsi la polyvalence de cette lignée cellulaire en tant que source de matériel biologique, au-delà de son utilisation classique comme modèle de signalisation. Une plateforme de perfusion acellulaire et normothermique de la rate a permis de valider davantage les mécanismes d’immunosuppression stéroïdienne à l’aide de lymphocytes T effluents, comparés aux références transcriptionnelles des cellules Jurkat. [50]

Conclusion

Les cellules Jurkat (CVCL_0065) se sont imposées comme la référence absolue en matière de modèle de lymphocytes T humains grâce à cinq décennies de contributions révolutionnaires dans les domaines de l’immunologie, de l’oncologie et de la biologie moléculaire. Qu'il s'agisse d'élucider le paradigme fondamental de la signalisation du TCR ou de permettre des recherches de pointe sur les cellules CAR-T, cette lignée dérivée d'une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T précurseurs continue de sous-tendre des découvertes d'importance fondamentale et translationnelle. Son profil mutationnel bien caractérisé, son annotation multi-omique exhaustive et sa facilité de manipulation par génie génétique en font un outil irremplaçable — à condition que les chercheurs tiennent compte de ses limites génétiques spécifiques. Que vos recherches portent sur l’activation des lymphocytes T, l’apoptose, la sensibilité aux médicaments anticancéreux ou l’immunothérapie de nouvelle génération, Cellules de Jurkat offrent une base éprouvée et rigoureusement validée. Découvrez l'ensemble des spécifications, notamment les Cellules Jurkat E6.1 sous-clone, ou passer une commande sur cytion.com.

Publications phares

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3. Schneider U, Schwenk HU (1977) Caractérisation de lignées cellulaires « T » et « non-T » issues d’enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë et de lymphome non hodgkinien après transformation leucémique. Hématologie et transfusion sanguine. PMID : 204546
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