Ihmisen leukosyyttiantigeenijärjestelmä — ja sitä kantavat solut.

Se ihmisen leukosyyttiantigeenijärjestelmä (HLA), joka tunnetaan myös nimellä päähistokompatibiliteettikompleksi (MHC), on kromosomissa 6 sijaitseva geenikompleksi, jonka geenit koodaavat immuunijärjestelmän säätelystä vastaavia solupintaproteiineja. HLA-järjestelmä on keskeisessä asemassa kehon puolustuksessa tauteja vastaan, sillä se auttaa immuunijärjestelmää erottamaan omat solut vieraista. HLA-geenien mutaatiot on yhdistetty autoimmuunisairauksiin, kuten tyypin 1 diabetekseen ja keliakiaan, ja HLA-kompleksi on elinsiirtojen yhteensopivuuden tärkein määräävä tekijä.

HLA-järjestelmä jakautuu kahteen luokkaan: HLA-luokka I (HLA-A, -B, -C) ja luokka II (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA-glykoproteiinit ovat ratkaisevassa asemassa vierasantigeenejä vastaan puolustautumisessa ja säätelevät yksilön immunologista identiteettiä. Tämä on se geneettinen järjestelmä, jonka Paul Ehrlich 1900-luvun alussa esitti olevan vastuussa ”oman” ja ”vieraan” erottelusta — eli suvaitsevaisuudesta omaa kudosta kohtaan ja aktiivisesta immuunipuolustuksesta vieraita tunkeilijoita vastaan.

Cytionin HLA-tyypitetyt syöpäsolut

Cytionin tavoitteena on tarjota lääketieteellisille ja immunologisille tutkimusorganisaatioille monipuolisia HLA-haplotyyppejä, jotka edustavat yksilön ainutlaatuista HLA-kompleksia. Tämä saavutetaan keräämällä B-LCL-soluja ja erilaisia ihmisen kasvainsolulinjoja sekä suorittamalla korkean resoluution NGS-HLA-tyypitys. Kokoelmamme sisältää laajan valikoiman HLA-tyypitettyjä syöpäsoluja eri elimistä, joita käytetään potentiaalisten hoitojen testaamiseen ja ristireaktioiden havaitsemiseen. Kun käytettävissä on 272 HLA-tyypitettyä solulinjaa, yrityksesi ei enää tarvitse suorittaa solujen HLA-tyypitystä itse.

Sijainti ja rakenne

HLA-geenikompleksi sijaitsee kromosomin 6 lyhyellä varrella, kohdassa 21.3, ja se kattaa 3 Mbp:n pituisen alueen. Kompleksi sisältää geenejä, jotka koodaavat erilaisia solupintaproteiineja, mukaan lukien HLA-luokan I ja II molekyylit sekä komplementtijärjestelmän komponentit. HLA-järjestelmä on erittäin polymorfinen, ja jokaisella HLA-geenillä on useita alleeleja, mikä mahdollistaa monipuolisen antigeenien esittelyn.

Polymorfismi

HLA-geenit ovat erittäin polymorfisia, mikä tarkoittaa, että niillä on monia alleeleja, jotka mahdollistavat adaptiivisen immuunijärjestelmän hienosäätämisen. Tämä monimuotoisuus on välttämätöntä sairauksien torjumiseksi — todennäköisyys sille, että kahden keskenään sukulaisuussuhteessa olemattoman henkilön HLA-lokukset olisivat kaikilta osin identtiset, on äärimmäisen pieni. Polymorfismi on myös keskeinen tekijä elinsiirroissa, joissa luovuttajan ja vastaanottajan HLA-tyyppien yhteensopivuus on ratkaisevan tärkeää hylkimisreaktion estämiseksi.

Suhde MHC:hen

HLA-järjestelmä on ihmisellä esiintyvä versio monista eläimistä löytyvästä päähistokompatibiliteettikompleksista (MHC). MHC-geenit osallistuvat immuunivasteeseen, ja HLA-järjestelmä koodaa ihmisen MHC-molekyylejä. HLA-järjestelmään kuuluu geenejä, jotka koodaavat sekä HLA-luokan I että II molekyylejä, jotka esittävät peptidejä solun sisä- ja ulkopuolelta.

Toiminto

HLA-luokan I molekyylejä koodaavat kolme HLA-geeniä: HLA-A, HLA-B ja HLA-C. Nämä molekyylit esittävät solun sisältä peräisin olevia peptidejä, minkä ansiosta immuunijärjestelmä pystyy tunnistamaan ja tuhoamaan tartunnan saaneet tai epänormaalit solut. HLA-luokan I molekyylit ovat keskeisiä soluvälitteisessä immuniteetissa, jossa T-solut tunnistavat ja tuhoavat epänormaalit tai tartunnan saaneet solut.

Peptidien esittely

HLA-luokan I molekyylit esittävät proteasomeissa hajotetuista proteiineista syntyneitä peptidejä. Näiden peptidien pituus on tyypillisesti 8–10 aminohappoa, vaikka tuoreet tutkimukset ovat osoittaneet, että myös pidempiä peptidejä (11–14 aminohappoa) voidaan esittää MHC-luokan I molekyyleillä. MHC-luokan I molekyylien esittämät vieraat antigeenit houkuttelevat sytotoksisia T-lymfosyyttejä, jotka tuhoavat antigeenin esittävän solun.

Rooli immuunijärjestelmässä

HLA-luokan I molekyylit ovat keskeisessä roolissa tartunnan saaneiden tai epänormaalien solujen tunnistamisessa ja tuhoamisessa. Kun solu on saanut virustartunnan, HLA-luokan I molekyylit esittävät viruksen proteiinin palasia solun pinnalla, minkä ansiosta CD8+-T-solut pystyvät tunnistamaan ja tuhoamaan tartunnan saaneen solun. Tämä prosessi on elintärkeä kehon puolustusmekanismille solunsisäisiä taudinaiheuttajia ja pahanlaatuisia kasvaimia vastaan.

Tappajasolut

Tappajasolut, joita kutsutaan myös CD8-positiivinen tai sytotoksiset T-solut ovat T-lymfosyyttejä, jotka tunnistavat ja tuhoavat soluja, joissa esiintyy vieraita antigeenejä. Nämä solut ovat keskeisiä soluvälitteisessä immuniteetissa ja niillä on elintärkeä rooli tartuntatauteja vastaan puolustautumisessa. HLA-luokan I molekyylit ovat keskeisiä tappajasolujen aktivoinnissa ja niiden ohjaamisessa tuhoamaan tartunnan saaneita tai epänormaaleja soluja.

Toiminto

HLA:n luokan II molekyylit esittävät solun ulkopuolelta peräisin olevia peptidejä, minkä ansiosta immuunijärjestelmä pystyy tunnistamaan solunulkoiset taudinaiheuttajat ja reagoimaan niihin. Luokan II molekyylit stimuloivat T-auttajasolujen lisääntymistä, mikä puolestaan edistää B-solujen vasta-aineiden tuotantoa.

Peptidien esittely

HLA-luokan II molekyylit esittävät solun ulkopuolelta peräisin olevia antigeenejä T-lymfosyytteille. Nämä antigeenit stimuloivat T-auttajasolujen lisääntymistä, jotka puolestaan saavat vasta-aineita tuottavat B-solut tuottamaan kyseiselle antigeenille spesifisiä vasta-aineita. Säätelevät T-solut estävät vasteita omaa kehoa vastaan.

Rooli immuunijärjestelmässä

HLA-luokan II molekyylit ovat keskeisessä asemassa solunulkoisten patogeenien tunnistamisessa ja niihin reagoimisessa. Esittämällä antigeenejä T-auttajasoluille luokan II molekyylit edistävät B-solujen tuottamia vasta-aineita, jotka puolestaan neutraloivat solunulkoiset patogeenit. Tämä prosessi on elintärkeä kehon humoraaliselle puolustusjärjestelmälle.

T-auttajasolut

T-auttajasolut (CD4-positiivinen T-solut) ovat T-lymfosyyttejä, jotka tunnistavat HLA-luokan II -molekyylien esittämät antigeenit. Nämä solut ovat ratkaisevassa asemassa B-solujen vasta-aineiden tuotannon stimuloinnissa, sillä vasta-aineet neutraloivat solunulkoisia taudinaiheuttajia. HLA-luokan II -molekyylit ovat keskeisessä asemassa T-auttajasolujen aktivoinnissa ja humoraalisen vasteen koordinoinnissa.

Toiminto

HLA-luokan III molekyylejä koodaavat geenit, jotka tuottavat komplementtijärjestelmän komponentteja. Komplementtijärjestelmä on osa luontaista immuunijärjestelmää, joka auttaa tuhoamaan vieraita tunkeilijoita. Komplementtijärjestelmä koostuu proteiineista, jotka toimivat yhdessä bakteerien ja virusten tuhoamiseksi muodostamalla membraanihyökkäyskompleksin, joka puhkaisee tunkeutuvan mikrobin solukalvon.

Rooli taudin torjunnassa

HLA-luokan III molekyylit ovat välttämättömiä taudintorjunnassa, ja niillä on keskeinen rooli komplementtijärjestelmän aktivoinnissa. Komplementtijärjestelmä on olennainen osa kehon suojaa tartuntatauteja vastaan ja tuhoaa bakteereja ja viruksia. HLA-luokan III geenit koodaavat komplementtijärjestelmän muodostavia proteiineja, minkä vuoksi ne ovat välttämättömiä immuunijärjestelmän moitteettomalle toiminnalle.

Yhteys elinsiirron hylkimiseen

HLA-luokan III molekyylit ovat mukana myös elinsiirron hylkimisreaktiossa. Luokan I ja luokan II molekyylien lisäksi luokan III molekyylit vaikuttavat siirrettyä kudosta vastaan kohdistuvaan immuunivasteeseen. Luokan III geeneistä koodatut proteiinit osallistuvat tulehdusreaktioon, joka voi johtaa elinsiirron hylkimiseen.

Muut toiminnot

HLA-luokan III molekyylit on liitetty myös muihin biologisiin prosesseihin, kuten apoptoosiin (ohjelmoitu solukuolema) ja immuunivasteen säätelyyn. Tutkimusten mukaan tietyt luokan III alleelit saattavat olla yhteydessä tiettyjen sairauksien, kuten Alzheimerin taudin ja erilaisten autoimmuunisairauksien, kohonneeseen riskiin.

HLA:n ja autoimmuunisairauksien välinen yhteys

HLA-molekyylit periytyvät, ja tietyt HLA-tyypit liittyvät autoimmuunisairauksiin. Ihmisillä, joilla on tiettyjä HLA-antigeenejä, on suurempi riski sairastua autoimmuunisairauksiin, kuten tyypin 1 diabetekseen, selkärankareumaan, nivelreumaan, keliakiaan, systeemiseen lupus erythematosukseen, myasthenia gravisiin, inkluusiokappale-myosiittiin, Sjögrenin oireyhtymään ja narkolepsiaan.

Suhteellinen riski

Eri HLA-alleelit liittyvät erilaisiin autoimmuunisairauksiin, ja suhteellinen riski vaihtelee HLA-tyypin mukaan. HLA-B27 alleeli lisää selkärankareuman, reaktiivisen niveltulehduksen ja akuutin etuosan uveiitin riskiä. Kyseinen HLA-DR2 alleeli liittyy systeemisen lupus erythematosuksen lisääntyneeseen riskiin. Kyseinen HLA-DR3 Tämä alleeli liittyy lisääntyneeseen riskiin sairastua autoimmuunihepatiittiin, primaariseen Sjögrenin oireyhtymään ja tyypin 1 diabetekseen.

HLA-tyypitys diagnoosissa ja hoidossa

HLA-tyypitystä käytetään apuna autoimmuunisairauksien diagnosoinnissa ja hoidossa. Keliakian ja tyypin 1 diabeteksen osalta HLA-tyypitys on parantanut diagnoosivarmuutta huomattavasti. Keliakiassa HLA-tyypitys on ainoa tehokas keino erottaa riskiryhmään kuuluvat ensimmäisen asteen sukulaiset niistä, joilla riskiä ei ole, ennen joskus peruuttamattomien oireiden ilmaantumista.

HLA ja syöpä

HLA-välitteiset sairaudet vaikuttavat myös syövän kehittymiseen. Gluteeniherkkyyteen liittyvä enteropatia liittyy enteropatiaan liittyvän T-solulymfooman lisääntyneeseen esiintyvyyteen, ja DR3-DQ2-homozygootit kuuluvat suurimman riskiryhmän piiriin — lähes 80 % gluteeniherkkyyteen liittyvän enteropatian aiheuttamista T-solulymfoomista esiintyy tässä ryhmässä.

HLA-tyypityksen merkitys

HLA-tyypitys on laboratoriotutkimus, jolla määritetään henkilön HLA-antigeenit. Se on välttämätöntä elinsiirtojen yhteydessä luovuttajan ja vastaanottajan yhteensopivuuden selvittämiseksi, tiettyjen sairauksien riskin ennustamiseksi sekä autoimmuunisairauksien hoitovalintojen perustaksi.

Tekniikat

HLA-tyypitystekniikat vaihtelevat serologisista menetelmistä, joissa käytetään vasta-aineita solupinnalla olevien HLA-antigeenien havaitsemiseen, molekyylimenetelmiin, joissa HLA-geenejä monistetaan analysointia varten PCR-menetelmällä. PCR-pohjaisia menetelmiä suositaan yhä enemmän niiden paremman erottelukyvyn ja harvinaisten alleelien havaitsemiskyvyn vuoksi.

Rajoitukset

Merkityksestään huolimatta HLA-tyypityksellä on rajoituksia. HLA-järjestelmä on erittäin polymorfinen – jokaiselle HLA-geenille on olemassa useita alleeleja –, minkä vuoksi täydellisen yhteensopivuuden löytäminen elinsiirtoa varten on haastavaa. HLA-tyypitys voi myös olla kallista ja aikaa vievää, ja tulosten tulkinta voi olla vaikeaa harvinaisten tai uusien alleelien kohdalla.

Uudet kehityssuuntaukset

Viimeaikaiset kehityssuuntaukset ovat helpottaneet HLA-tyypityksen suorittamista ja tulosten tulkintaa. Seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) pystyy sekvensoimaan suuria määriä DNA:ta yhdellä ajolla, mikä mahdollistaa kattavamman ja tarkemman HLA-tyypityksen — tämä tekniikka on perustana Cytionin korkean resoluution tyypitykselle jokaisessa tämän tietokannan rivissä. Parannettu HLA-tyypitysanalyysiohjelmisto on myös auttanut ratkaisemaan harvinaisiin alleeleihin liittyviä haasteita.