Panc02-rakud — süngeenne hiiremudel pankrease duktaalse adenokartsinoomi uurimiseks

Sissejuhatus

See Panc02-rakud See rakuliin — tuntud ka nimetuste Panc-02, Panc 02, Pan02, Pan-02, PAN 02 ja Panc02-H0 all — on hiire pankrease duktaalne adenokartsinoom (PDAC) rakuliin, mis on saadud C57BL/6 hiirtel keemiliselt indutseeritud kasvajast. Corbett ja tema kolleegid kirjeldasid selle loomist esmakordselt 1984. aastal, saades selle duktaalse adenokartsinoomist, mis tekkis pärast 3-metüülkolantreeniga immutatud puuvillase niidi implanteerimist pankrease koesse. [1] Sellest ajast alates on Panc02 muutunud üheks enim kasutatavaks süngeneetiliseks hiiremudeliks pankrease kasvajate ja pankrease duktaalse tüüpi kartsinoomi uurimisel. Tänu selle ühilduvusele täielikult immuunkompetentse C57BL/6 taustaga on see asendamatu kasvajate mikrokeskkonda käsitlevates uuringutes, immunoonkoloogilistes uuringutes ning uute ravimeetodite prekliinilises hindamises – sealhulgas kemoteraapia kombinatsioonide, nanotükkidel põhinevate ravimmanustussüsteemide ja seedetrakti mikrobiomi suunatud immunoteraapiastrateegiate puhul.

Peamised järeldused

• Panc02 (CVCL_D627) on hiire PDAC-rakuliin, mis on saadud C57BL/6 hiirte keemiliselt indutseeritud kõhunäärmevähkidest ja mis loodi esmakordselt 1984. aastal.
• Selle süngeneetiline C57BL/6 taust võimaldab läbi viia täielikult immuunkompetentseid in vivo katseid, säilitades loomulikud kasvaja-immuunsüsteemi vastasmõjud.
• Panc02-d kasutatakse laialdaselt ortotopilistes implanteerimismudelites, mis jäljendavad pankrease kasvaja mikrokeskkonda.
• See rakuliin on usaldusväärne platvorm kemoteraapia resistentsuse, uute ravimite manustamissüsteemide ja immunoteraapia strateegiate hindamiseks.
• Panc02 populatsiooni kahekordistumisaeg on umbes 61 tundi ja see kasvab adhesiivkultuurina.
• Panc02 põhjal on spetsiifilisteks teadusuuringuteks loodud arvukalt geneetiliselt muundatud derivaate ja reporterliine (nt lusiferaasi ekspresseerivad variandid).

Mis on Panc02?

Panc02 on C57BL/6 päritolu hiire pankrease duktaalse adenokartsinoomi rakuliin (Cellosaurus registreerimisnumber CVCL_D627). See saadi isasdoonorhiire pankrease koest pärast kantserogeeni poolt indutseeritud tuumorigeeneesi. Rakuliin kuulub vähirakuliinide kategooriasse ja on loodud pankrease duktaalse koe põhjal, kajastades pankrease duktaalse adenokartsinoomi histoloogilisi tunnuseid. Genoomianalüüsid on kinnitanud, et Panc02 sisaldab PDAC-i bioloogiaga seotud mutatsioone, pakkudes geneetiliselt määratletud tausta mehhanistilisteks uuringuteks. [2] Cellosaurus’e kirjes ei ole doonori vanuse andmeid kirja pandud.

Võrdlev iseloomustus on kinnitanud, et Panc02 näitab ortotopilistes implanteerimismudelites ebaregulaarset, sõrmekujulist kasvumustrit, millel on kohalik invasiivsus ja pankrease adenokartsinoomile iseloomulikud histoloogilised tunnused. [3] Selle rakuliini populatsiooni kahekordistumisaeg on umbes 61 tundi. Tema süngeneetiline ühilduvus C57BL/6 hiirtega – ühega kõige laialdasemalt kasutatavatest sissekasvatatud tüvedest – muudab selle eriti väärtuslikuks immunoloogiliselt tervete prekliiniliste mudelite jaoks. Panc02 järjestikune in vivo passaažimine on andnud järjest agressiivsemaid derivaate, millest kõige tunnustatum on Panc02-H7, mis näitab mudeli võimet uurida kasvaja arengut ja metastaaside levikut. [4]

Teave rakukultuuri kohta

Panc02 – madal konfluentsus

Panc02 – kõrge konfluentsus

Panc02-rakkude eelised

Panc02 peamine eelis on selle süngeneetiline ühilduvus hiiretüvega C57BL/6. See tähendab, et katseid saab läbi viia täielikult immuunkompetentsetes peremeesorganismides, mis võimaldab teadlastel uurida pankrease kasvajarakkude ja peremeesorganismi immuunsüsteemi vahelist tõelist vastastikmõju. Erinevalt ksenotransplantaadi mudelitest, mis nõuavad immuunpuudulikkusega hiiri, säilitab Panc02-süsteem T-rakkude vastused, makrofaagide aktiivsuse ja looduslike tapjarakkude funktsiooni – need kõik on tänapäeva immunoteraapia-uuringute seisukohalt äärmiselt olulised. See omadus on teinud Panc02-st eelistatud mudeli CD4-positiivsete ja CD8-positiivsete T-lümfotsüütide dünaamika uurimiseks pankrease kasvaja mikrokeskkonnas.

Panc02 on ka implanteerimisviiside osas väga mitmekülgne. Teadlased võivad sõltuvalt oma eksperimentaalsetest eesmärkidest kasutada subkutaanset, ortotopilist või intraperitoneaalset implanteerimist. Ortotopiline mudel, mille puhul rakud süstitakse otse kõhunäärme peaossa, kajastab kõige täpsemalt inimese PDAC-i anatoomilist ja immunoloogilist konteksti. [5] Lisaks on kättesaadavad geneetiliselt muundatud Panc02 derivaadid — sealhulgas lusiferaasi ekspresseerivad liinid, nagu näiteks Panc02-Luc-rakud — võimaldab elusloomadel teha kasvajate kasvu ja metastaaside mitteinvasiivset bioluminestsentspildistamist, mis parandab oluliselt katsete läbilaskevõimet ja vähendab loomade arvu.

Praktilisest seisukohast on Panc02 tugev ja usaldusväärselt kasvav adhesiivne rakuliin, mille hästi iseloomustatud kahekordistumisaeg on umbes 61 tundi. See reageerib korratavalt laiale valikule kemoteraapiavahenditele ja immunomoduleerivatele ravimeetoditele, mis teeb sellest suurepärase platvormi ravimite võrdlevateks uuringuteks. Panc02 kohta avaldatud ulatuslik kirjandus – mis hõlmab enam kui nelja aastakümmet – pakub teadlastele rikkalikku ajaloolist võrdlusandmestikku ja valideeritud eksperimentaalprotokolle, mis vähendab uute laborite sisenemistõkkeid.

Panc02-rakkude piirangud

Hoolimata laialdasest kasutusest on Panc02-ga seotud olulised bioloogilised piirangud. Rakuliin loodi keemilise kantserogeneesi teel, mitte inimese PDAC-ile iseloomuliku järkjärgulise mutatsioonide kuhjumise kaudu. Inimese pankrease duktaalse adenokartsinoomi puhul esinevad kõige sagedamini onkogeensed KRAS-mutatsioonid, CDKN2A inaktiveerumine, TP53-mutatsioonid ja SMAD4-i kadu. Panc02 genoomi sekveneerimine on toonud esile erineva mutatsioonipildi, mis võib piirata ravimireaktsiooni andmete otsest ekstrapoleerimist inimestele. [2] Seetõttu peaksid teadlased tõlgendama Panc02 uuringu tulemusi pigem hüpoteeside genereerimiseks kui kliiniliste tulemuste otseseks ennustamiseks.

Veel üks piirang on Panc02-i algrakuliini suhteliselt mõõdukas metastaasipotentsiaal. Algsel kujul ei tekita see rakuliin spontaanselt tõhusalt metastaase, mis võib piirata selle kasulikkust kaugelearenenud haiguse uurimisel. Teadlased, kes otsivad tugeva metastaasipotentsiaaliga mudelit, peavad kasutama järjestikku passaažitud derivaate, nagu näiteks Panc02-H7 [4] või kasutada spetsialiseeritud in vivo selektsioonimeetodeid. Selliste derivaatide loomine muudab eksperimendi keerulisemaks ja võib põhjustada täiendavat fenotüübilist kõrvalekallet vanemliinist.

Lõpuks ei suuda Panc02 kui hiire rakuliin täielikult kajastada inimese kõhunäärmevähi geneetilist heterogeensust ega strooma keerukust. Hiire kasvaja mikrokeskkond on küll immuunkompetentne, kuid erineb inimese omast immuunrakkude alarühmade koostise, tsütokiinide keskkonna ja strooma arhitektuuri poolest. Seetõttu tuleks Panc02-põhiste uuringute tulemusi valideerida täiendavates inimrakuliini mudelites või patsientidelt saadud organoidides, enne kui kandidaatravi viiakse kliinilisse kasutusse.

Rakendused

Süngeenilised ortotopilised mudelid ja kasvajate mikrokeskkonda käsitlevad uuringud

Panc02 on süngeneetilise ortotopilise PDAC-mudeli nurgakivi. Partecke ja kolleegid esitasid 2011. aastal selle mudeli murrangulise iseloomustuse, näidates, et Panc02 ortotopne süstimine C57BL/6 hiirte kõhunäärme peaossa tekitab kasvajaid, mille kohalik invasiivsus ja histoloogilised tunnused vastavad kõhunäärme adenokartsinoomile. [5] Oluliselt näitas uuring, et Panc02-kasvajad ilmutavad ebaregulaarset, sõrmekujulist kasvumustrit – vastupidiselt 6606PDA-rakkude pigem kerakujulisele kasvule – ning et MRI abil on võimalik selles mudelis usaldusväärselt jälgida kasvaja piki kasvu. Need tulemused kinnitasid, et Panc02 on kliiniliselt asjakohane immuunkompetentne platvorm pankreasevähi uurimiseks.

Süngeenset ortotopilist Panc02 mudelit on sellest ajast alates laialdaselt kasutatud kasvajate immuunsust pärssiva mikrokeskkonda uurimiseks. Gnerlich ja kolleegid näitasid, et Panc02-kasvajad värbavad regulatoorseid T-rakke (Treg-rakke), et pärssida kasvajavastast immuunsust, ning et Panc02-rakkude geneetiline modifitseerimine IL-6 eritumise soodustamiseks edendas Th17-rakkude indutseerimist ja parandas kasvajaga hiirte elulemust. [6] Käesolev töö tõi esile kasvaja immuunmikrokeskkonna plastilisuse ning tsütokiinidel põhinevate manipuleerimisstrateegiate rakendatavuse selles mudelis.

Hiljuti kasutasid Gao ja tema kolleegid Panc02 ortotopilist mudelit komplementipõhise immunoteraapia hindamiseks. [7] Membraaniga seotud properdiini ekspresseerimise abil Panc02-rakkudel võimendasid nad galaktoos-α-1,3-galaktoosi vahendatud komplementi aktiveerimist ja suurendasid komplementist sõltuvat tsütotoksilisust. Mudel osutus sellise immuunse sekkumise suhtes tundlikuks, mis rõhutab selle väärtust pankreasevähki ümbritseva mikrokeskkonna kaasasündinud immuunsüsteemi signaaliteede analüüsimisel. Park ja kolleegid kasutasid lisaks Panc02-rakkudega siirdatud hiiremudelit, et uurida diabeediga seotud põletikku kui pankreasevähi progressiooni edasiviivat tegurit, tuvastades vereringes ringlevaid kasvajarakke kvantpunktidega konjugeeritud aptameeride abil. [8]

Kemoteraapia resistentsus ja uued ravimite manustamissüsteemid

Gemsitabiini resistentsus on kõhunäärmevähi puhul oluline kliiniline väljakutse ning Panc02 mudelit on laialdaselt kasutatud selle probleemi uurimiseks ja uute ravistrateegiate hindamiseks. Takhsha ja kolleegid näitasid süngeneetses Panc02 hiiremudelis, et ATG4B-inhibiitor UAMC-2526 tugevdas märkimisväärselt gemtsitabiini kemoteraapilist toimet, pärssides autofaagiat hüpoksilises kasvaja mikrokeskkonnas. [9] Käesolev uuring tõi esile, kuidas autofaagia pärssimine võib muuta PDAC-rakke tundlikumaks standardse kemoteraapia suhtes, pakkudes sellega põhjendust kombinatsioonravi kasutamiseks. Zhang ja tema kolleegid laiendasid seda kontseptsiooni, arendades välja antibiootikum-ravimkonjugaadid (Tob-SS-Gm-nanopartiklid), mis seovad tobramütsiini ja gemtsitabiini kovalentselt disulfiidsidemete kaudu ning on suunatud kasvajasisestele bakteritele, mis ekspresseerivad tsütidiindeaminaasi ja lagundavad seeläbi gemtsitabiini. [10] Panc02-rakkudes läbi viidud katsed kinnitasid, et konjugatsioon säilitas nii antibakteriaalse kui ka kemoteraapilise toime, luues seega kahefunktsioonilise strateegia kemoresistentsuse vastu.

Nanopartiklitel põhinev ravimite manustamine on kujunenud Panc02 jaoks oluliseks rakendusvaldkonnaks. Li ja tema kolleegid näitasid, et Lycium barbarum'i polüsahhariidiga stabiliseeritud ja triptoliidiga täidetud seleen-nanopartiklid saavutasid Pan02-rakkudes vaba triptoliidiga võrreldes oluliselt madalamad IC50-väärtused, tagades püsiva happesõltuva ravimi vabanemise. [11] Ge ja tema kolleegid töötasid välja RGD-peptiidi/dekstransulfaadi nanokandjad triptoliidi kahe sihtmärgiga manustamiseks nii Pan02-kasvajarakkudesse kui ka M2-tüüpi kasvajaga seotud makrofaagidesse, kasutades ära integriini αvβ3–RGD ja SR-A–dekstransulfaadi vastasmõjusid, et saavutada eelistatud kogunemine kasvajasse. [12] Need uuringud näitavad üheskoos, kuidas Panc02 toimib mitmekülgse in vitro ja in vivo sõelumisplatvormina nanoformulatsioonide optimeerimiseks.

Panc02 raames testiti veel muid ravimite manustamise uuendusi, sealhulgas eksosoomidel põhinevaid kolme ravimi sisaldavaid preparaate ja albumiini nanotükkide süsteeme. Zhang ja tema kolleegid laadisid luuüdi mesenküümse tüvirakkudest saadud eksosoomidesse galektiin-9 siRNA-d, gemtsitabiini eelravimit ja indotsüaniinrohelist, näidates pH-sõltuva ravimivabanemisega suurenenud apoptoosi pankreasevähirakkudes. [13] Wen ja tema kolleegid töötasid välja polüallüülamiini vesinikkloriidiga modifitseeritud veise seerumi albumiini nanokübemed, mis olid täidetud α-solaniiniga ning mis pärssisid tõhusalt Panc02-rakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiivsust. [14] Kong ja tema kolleegid töötasid välja CGT-Cls-PTX/CM nano-ko-manustamissüsteemi, kasutades PANC02 rakumembraanist saadud antigeene paklitakseeli ja kasvajantigeenide ühiseks manustamiseks, et stimuleerida dendriitrakkude küpsemist ja leevendada immuunsüsteemi pärssimist. [15]

Immunoteraapia ja immuunsüsteemi modulatsioon

Panc02 süngeneetilise mudeli immuunkompetentsus teeb selle eriti sobivaks immunoteraapiliste strateegiate hindamiseks. Näidati, et oliiviõlist saadud polüfenool hüdroksütürosool pärssis in vitro Panc02-rakkude proliferatsiooni STAT3/tsükliin D1 signaalitee kaudu, samas kui ortotopiliste kasvajatega hiirtel pärssis see kasvaja kasvu, vähendas müeloidset päritolu supressorrakke (MDSC-sid) ning suurendas M1-makrofaagide polarisatsiooni. [16] Käesolev uuring näitas, kuidas Panc02 ortotopiliste mudelite abil on võimalik üheaegselt hinnata nii kandidaatravimite otseseid tsütotoksilisi toimeid kui ka nende immunomodulatoorseid mehhanisme.

Panc02-mudelite abil on uuritud ka mikrobiomipõhist immunoteraapiat. Li ja kolleegid viisid läbi põhjaliku hiireuuringu, kasutades ortotopilist Pan02-tuumori siirdamist, et hinnata fekaalse mikrobiota siirdamist (FMT) kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga, näidates, et FMT mõjutas soole mikrobiota koostist ja tugevdas süsteemseid immuunvastuseid, parandades seeläbi kasvajavastast efektiivsust. [17] Vruzhaj ja tema kolleegid katsetasid geneetiliselt muundatud Escherichia coli Nissle 1917-t glüpikaan-1 suukaudse manustamisvektorina PANC02-põhises immunoteraapia mudelis, kinnitades GPC1-flagelliini fusioonvalgu ekspressiooni ja stabiilsust modifitseeritud PANC02-rakkudes – see on samm suukaudse vähivaktsineerimise suunas. [18] Need uuringud peegeldavad kasvavat huvi seedetrakti mikrobiomi vastu kui pankreasevähi immunoteraapia mõjutajat.

Onkolüütiline viroteraapia on veel üks Panc02 kontekstis uuritud immunoteraapia meetod. Uuring, milles võrreldi kasvajasisest heterogeensust C57BL/6-taustaga PDAC-rakuliinide, sealhulgas Panc02, vahel, näitas, et onkolüütilise vesikulaarse stomatiidi viiruse efektiivsus varieerus märkimisväärselt süngeensete liinide vahel, kusjuures Panc02 oli võrdluspunktiks viiruse suhtes erineva vastuvõtlikkuse kontekstualiseerimisel. See töö rõhutas rakulise heterogeensuse tähtsust onkolüütilise viroteraapia tulemuste tõlgendamisel ning andis aluse kombinatsioonravi lähenemisviiside väljatöötamiseks, et ületada kasvaja vastupanuvõime.

Metastaaside ja kasvaja progresseerumise mehhanismid

Panc02 on olnud otsustava tähtsusega järjest metastaatilisemate derivaatide loomisel, et uurida PDAC-i leviku molekulaarset alust. Wang ja tema kolleegid lõid Panc02-H7 liini korduvate ortotopiliste siirdamiste ja maksamikrometastaaside isoleerimise teel, luues seeria üha agressiivsemaid alaliine, mille tipuks oli Panc02-H7, mis näitas peritoneaalset levikut ning kaugmetastaase maksas ja kopsudes. [4] See mudel pakkus ühe esimesi kliiniliselt olulisi platvorme hematogeense ja peritoneaalse metastaatilise leviku uurimiseks immuunkompetentsel peremeesorganismil.

Hiljuti lootsid Takahashi-Yamashiro ja kolleegid kolme järjestikuse ortotopilise siirdamistsükli abil väga metastaatilised Panc02-3P-derivaatrakud. [19] RNA sekveneerimine paljastas Panc02-3P rakkudes mesenküümilaadsed geeniekspressiooni muutused võrreldes emarakkudega Panc02, mis viitab lüsiiloksüdaasi perekonna liikmetele kui uutele molekulaarsetele sihtmärkidele PDAC-i progresseerumisel — isegi juhul, kui kanonilisi EMT transkriptsioonifaktorite muutusi ei esine. Epiteel-mesenküümse ülemineku rolli Panc02 bioloogias uurisid täiendavalt Wang ja kolleegid, kes näitasid, et flavonoidi derivaat FV-429 pärssis pankreasevähirakkude rännet ja invasiivsust, mõjutades Hippo/YAP1 signaaliteed ja EMT-ga seotud valke. [20]

Perineuraalset invasiiooni – agressiivse PDAC-i tunnusjoont – on samuti uuritud Panc02 abil. Hua ja kolleegid implanteerisid Panc02-luc-rakke ortotopiliselt, et luua perineuraalse invasiiooni mudel, ning näitasid, et Slc26a9 ekspressioon oli PNI-positiivses PDAC-is märkimisväärselt kõrgenenud. [21] Mehhanistilised uuringud näitasid, et Slc26a9 soodustab ärevuselaadset käitumist ja mehaanilist hüperalgeesiat kasvajaga hiirtel, seostades kasvaja bioloogiat kliiniliselt oluliste valufenotüüpidega. Zhang ja kolleegid kasutasid lisaks Panc02 nahaaluseid ja ortotopilisi maksametastaaside mudeleid, et selgitada vananemisega seotud teguri EMP1 rolli pankreasevähi progresseerumise kiirendamisel, näidates, et EMP1 üleväljendamine soodustas kasvaja kasvu ja metastaaside teket. [22]

Fotodünaamilised ja füüsikalised ablatsiooniravimeetodid

Panc02-rakud on olnud asjakohane katsesüsteem fotodünaamilise ravi (PDT) ja füüsiliste ablatsioonimeetodite uurimiseks. Xu ja kolleegid sünteesisid pürofeoforbiid a põhjal organellidele suunatud fotosensitisaatorite seeria, hinnates mitokondritesse, lüsosoomidele, endoplasmaatilisele retikulumile ja tuumale suunatud variante, et hinnata nende võimet kontsentreerida reaktiivseid hapniku liike kriitilistes subtsellulaarsetes piirkondades ja suurendada PDT tõhusust; katsed viidi läbi mitmete vähirakkude liinidega, sealhulgas Panc02-ga. [23] See süstemaatiline võrdlus andis mehhanistliku ülevaate organellidesse suunamisest kui strateegiast, mille abil ületada tavapäraste fotosensitisaatorite piiranguid.

Wang ja tema kolleegid hindasid madalsagedusliku ultraheliga stimuleeritud mikromullide (USMB) ja raadiosagedusliku ablatsiooni (RFA) kombinatsiooni mõju Panc02-rakkudel ja nahaaluste ksenotransplantaatidega hiirtel. [24] CCK-8 analüüsid näitasid, et kombinatsioonravi puhul pärssiti märkimisväärselt Panc02-rakkude proliferatsiooni ning kasvajaga hiirtel täheldati paremat elulemust ning immuunsüsteemiga ja apoptoosiga seotud tegurite modulatsiooni. Käesolev uuring tõestas füüsiliste ablatsioonimeetodite kombineerimise potentsiaali koos kasvaja mikrokeskkonda mõjutava sonodünaamilise häirega – kontseptsiooni, mida on võimalik katsetada just immuunkompetentses Panc02-mudelis.

Kokkuvõte

Panc02 (CVCL_D627) on pankreasevähki käsitlevas uurimistöös kesksel kohal kui sünogeenne, immuunkompetentne hiiremudel pankrease duktaalse adenokartsinoomi uurimiseks. Alates selle loomisest keemilise kartsinogeneesi teel C57BL/6 hiirtel 1984. aastal [1] Arvestades selle praegust rakendamist ravimite manustamise nanotehnoloogias, kasvajate mikrokeskkonda käsitlevas immunoloogias, onkolüütilises viroteraapias ja metastaaside bioloogias, on see rakuliin näidanud üles märkimisväärset teaduslikku püsivust. Selle ortotopilise siirdamise omadused — mida on põhjalikult dokumenteerinud Partecke ja tema kolleegid [5] — ning selle ühilduvus kaasaegse bioluminestsentspildistamisega muudab selle mitmekülgseks ja usaldusväärseks platvormiks pankrease kasvajate uute ravimeetodite prekliiniliseks hindamiseks. Sõltumata sellest, kas teie labor uurib pankrease duktaalset kartsinoomi, uurib seedetrakti mikrobiomi rolli ravivastuses või arendab järgmise põlvkonna nanokübemeid kasutavaid manustamissüsteeme, pakub Panc02 teaduslikult kinnitatud alust. Külastage cytion.com et tutvuda toote täielike tehniliste andmetega või osta Panc02-rakke oma teadustöö jaoks.

Olulisemad väljaanded

1. Corbett TH, Roberts BJ, Leopold WR (1984) Kahe siirdatava pankrease duktaalse adenokartsinoomi indutseerimine ja kemoteraapiline vastus C57BL/6 hiirtel. Cancer Research. PMID: 6692374
2. Wang Y, Zhang Y, Yang J (2012) Hiire pankreasevähirakkude oluliste geenide genoomne sekveneerimine. Current Molecular Medicine. PMID: 22208613
3. Torres MP, Rachagani S, Souchek JJ (2013) Spontaanse pankrease adenokartsinoomi geneetiliselt muundatud hiiremudelitest saadud uued pankreasevähirakkude liinid: rakendused diagnoosimisel ja ravis. PloS One. PMID: 24278292
4. Wang B, Shi Q, Abbruzzese JL (2001) Uus, kliiniliselt oluline loomamudel metastaatilise pankrease adenokartsinoomi bioloogia ja ravi uurimiseks. International Journal of Pancreatology. PMID: 11558631
5. Partecke LI, Sendler M, Kaeding A (2011) Pankrease adenokartsinoomi süngeenne ortotopiline hiiremudel C57/BL6 hiirel, kasutades Panc02 ja 6606PDA rakuliine. European Surgical Research. PMID: 21720167
6. Gnerlich JL, Mitchem JB, Weir JS (2010) Th17-rakkude indutseerimine kasvaja mikrokeskkonnas parandab elulemust pankreasevähi hiiremudelis. Journal of Immunology. PMID: 20805420
7. Gao M, Kechagia S, Ramachandran M (2026) Kasvajamikrokeskkonna kujundamine komplementkaskadi võimendamise teel, et parandada immuunvastust pankreasevähi mudelis. Molecular Cancer Therapeutics. PMID: 41159389
8. Park Y, Kim ST, Kim YM (2025) Diabeediga seotud põletiku roll kõhunäärmevähi puhul, mida hinnati aptameeridel põhineva ringlevate kasvajarakkude tuvastamise abil streptozototsiiniga indutseeritud Panc02-siirdatud hiiremudelis. Annals of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. PMID: 40759530
9. Takhsha FS, Vangestel C, Tanc M (2021) ATG4B-inhibiitor UAMC-2526 tugevdab gemtsitabiini kemoteraapilist toimet pankrease duktaalse adenokartsinoomi Panc02 hiiremudelis. Frontiers in Oncology. PMID: 34868951
10. Zhang Z, Zhang F, Yang W (2026) Antibiootikumide ja ravimite konjugaadid: gemtsitabiini keemoteraapia ja immunoteraapia tõhustamine kõhunäärmevähi ravis kasvajasiseste bakterite kõrvaldamise teel. Biomaterials. PMID: 42302584
11. Li X, Su Y, Lin N (2025) Lycium barbarum’i polüsahhariididega stabiliseeritud seleeninanopartiklid viivad triptoliidi sihtkohta, et indutseerida pankreasevähi rakkude apoptoosi nii in vitro kui ka in vivo. ACS Omega. PMID: 40352487
12. Ge Y, Zhu X, Zhang Z (2025) RGD-peptiidil ja dekstraansulfaadil põhinevad nanokandjad, mis on täidetud triptoliidiga, et põhjustada nii kasvajarakkude kui ka M2-tüüpi TAM-ide kahekordset apoptoosi pankreasevähi ravis. International Journal of Biological Macromolecules. PMID: 40345287
13. Zhang R, Zhang Y, Hao F (2025) Eksosoomide vahendusel toimuv kolme ravimi manustamine tugevdab apoptoosi kõhunäärmevähirakkudes. Apoptosis: rahvusvaheline ajakiri programmeeritud rakusurma teemal. PMID: 40488835
14. Wen Z, Luo S, Liu J (2025) Polüallüülamiini vesinikkloriidiga modifitseeritud veise seerumi albumiini nanokübemed, mis on täidetud α-solaniiniga, pankreasevähi kemoteraapiaks. International Journal of Nanomedicine. PMID: 40225222
15. Kong Y, Zhao J, Xu B (2026) Kasvajamikrokeskkonna suunas suunatud CGT-Cls-PTX/CM-nanokandesüsteemi loomine ja sünergiline toime. Nanotechnology. PMID: 41554179
16. Wang B, Yang L, Liu T (2021) Hüdroksütürosool pärsib MDSC-de tegevust ja soodustab M1-makrofaagide teket ortotopilise pankreasevähiga hiirtel. Frontiers in Pharmacology. PMID: 34858184
17. Li R, Hu Y, Liu Y (2025) Väljaheite mikrobiota siirdamine suurendab 5-fluorouratsiili tõhusust kõhunäärmevähi ravis soole mikrobiota mõjutamise kaudu. Frontiers in Microbiology. PMID: 41078530
18. Vruzhaj I, Gambirasi M, Busato D (2025) Soole mikrobiotapõhine immunoteraapia: geneetiliselt muundatud Escherichia coli Nissle 1917 glükopaan-1 suukaudseks manustamiseks pankreasevähi ravis. Medicina (Kaunas, Leedu). PMID: 40282924
19. Takahashi-Yamashiro K, Miyauchi K, Shimomura K (2026) Süngeenilise ortotopilise mudeli põhjal saadud tugevalt metastaasivõimeliste pankreasevähirakkude lüsiiloksidaasi perekonna liikmete funktsionaalne analüüs in vitro. BMC Cancer. PMID: 42298507
20. Wang Z, Pan X, Ma X (2025) FV-429 pärsib vähirakkude rännet ja invasiivsust EMT kaudu Hippo/YAP1 signaalitee vahendusel pankreasevähirakkudes. Anti-Cancer Drugs. PMID: 40071582
21. Hua B, Huang X, Chen L (2025) Slc26a9 soodustab hiirtel pankreasevähi perineuraalset levikut. Biochemical and Biophysical Research Communications. PMID: 41232379
22. Zhang J, Gu J, Zhang T (2025) Vananemisprotsessi ja sellega seotud teguri EMP1 roll resekteeritava pankreasevähi progresseerumise soodustamisel. Genes & Diseases. PMID: 40612666
23. Xu Y, Zeng W, Liu R (2026) Organellidele suunatud fotosensibilisaatorid vähktõve fotodünaamilise ravi tõhustamiseks. Bioconjugate Chemistry. PMID: 42186767
24. Wang H, Ding W, Shi H (2021) Madalsagedusliku ultraheli kiirguse ja raadiosagedusliku ablatsiooni kombinatsioonravi kui sünergiline ravimeetod kõhunäärmevähi puhul. Bioengineered. PMID: 34696663