Das Human-Leukozyten-Antigen-System – und die Zellen, die es tragen.

Die Human-Leukozyten-Antigen-System (HLA), auch bekannt als Major-Histokompatibilitätskomplex (MHC), ist ein Genkomplex auf Chromosom 6, der für Zelloberflächenproteine kodiert, die für die Regulierung des Immunsystems verantwortlich sind. Das HLA-System spielt eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Krankheiten und hilft dem Immunsystem dabei, körpereigene von körperfremden Zellen zu unterscheiden. Mutationen in HLA-Genen wurden mit Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes und Zöliakie in Verbindung gebracht, und der HLA-Komplex ist der wichtigste Faktor für die Kompatibilität bei Organtransplantationen.

Das HLA-System wird in zwei Klassen unterteilt: HLA-Klasse I (HLA-A, -B, -C) und Klasse II (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA-Glykoproteine tragen entscheidend zur Abwehr fremder Antigene bei und steuern die immunologische Identität eines Individuums. Dies ist das genetische System, das Paul Ehrlich zu Beginn des 20. Jahrhunderts als verantwortlich für die Unterscheidung zwischen „Selbst“ und „Fremd“ postulierte – zwischen Toleranz gegenüber dem eigenen Gewebe und aktiver Immunabwehr gegen fremde Eindringlinge.

HLA-typisierte Krebszellen von Cytion

Cytion hat es sich zum Ziel gesetzt, medizinischen und immunologischen Forschungseinrichtungen vielfältige HLA-Haplotypen zur Verfügung zu stellen, die den einzigartigen HLA-Komplex eines Individuums widerspiegeln. Dies wird durch die Gewinnung von B-LCLs und verschiedenen menschlichen Tumorzelllinien sowie durch die Durchführung einer hochauflösenden NGS-HLA-Typisierung erreicht. Unsere Sammlung umfasst eine breite Palette an HLA-typisierten Krebszellen aus verschiedenen Organen, die zur Erprobung potenzieller Therapien und zum Nachweis von Kreuzreaktionen verwendet werden. Mit 272 sofort verfügbaren HLA-typisierten Zelllinien entfällt die Notwendigkeit einer hauseigenen HLA-Typisierung von Zellen.

Standort und Struktur

Der HLA-Genkomplex befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 an Position 21.3 und erstreckt sich über einen Abschnitt von 3 Mbp. Der Komplex umfasst Gene, die für verschiedene Zelloberflächenproteine kodieren, darunter HLA-Moleküle der Klassen I und II sowie Komponenten des Komplementsystems. Das HLA-System ist hochgradig polymorph, wobei für jedes HLA-Gen zahlreiche Allele existieren, was eine vielfältige Antigenpräsentation ermöglicht.

Polymorphismus

HLA-Gene sind hochgradig polymorph, was bedeutet, dass sie über zahlreiche Allele verfügen, die eine Feinabstimmung des adaptiven Immunsystems ermöglichen. Diese Vielfalt ist für die Abwehr von Krankheiten unerlässlich – die Wahrscheinlichkeit, dass zwei nicht miteinander verwandte Personen an allen HLA-Loci identisch sind, ist äußerst gering. Polymorphismus ist auch ein entscheidender Faktor bei Organtransplantationen, bei denen die Übereinstimmung von Spendern und Empfängern hinsichtlich der HLA-Typen entscheidend ist, um eine Abstoßung zu verhindern.

Zusammenhang mit dem MHC

Das HLA-System ist die menschliche Entsprechung des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), der bei vielen Tieren vorkommt. MHC-Gene sind an der Immunantwort beteiligt, und das HLA-System kodiert die MHC-Moleküle beim Menschen. Das HLA-System umfasst Gene, die sowohl für HLA-Klasse-I- als auch für HLA-Klasse-II-Moleküle kodieren, welche Peptide aus dem Inneren und von außerhalb der Zelle präsentieren.

Funktion

HLA-Klasse-I-Moleküle werden von drei HLA-Genen kodiert: HLA-A, HLA-B und HLA-C. Diese Moleküle präsentieren Peptide aus dem Zellinneren und ermöglichen es dem Immunsystem so, infizierte oder abnormale Zellen zu erkennen und zu zerstören. HLA-Klasse-I-Moleküle sind entscheidend für die zellvermittelte Immunität, bei der T-Zellen abnormale oder infizierte Zellen erkennen und zerstören.

Darstellung von Peptiden

HLA-Klasse-I-Moleküle präsentieren Peptide, die aus Proteinen stammen, die in Proteasomen abgebaut wurden. Die dabei entstehenden Peptide sind in der Regel 8–10 Aminosäuren lang, obwohl neuere Forschungsergebnisse gezeigt haben, dass auch längere Peptide (11–14 Aminosäuren) auf MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden können. Fremde Antigene, die von MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden, ziehen zytotoxische T-Lymphozyten an, die die präsentierende Zelle zerstören.

Rolle im Immunsystem

HLA-Klasse-I-Moleküle spielen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung und Zerstörung infizierter oder abnormaler Zellen. Wenn eine Zelle von einem Virus infiziert wird, präsentieren HLA-Klasse-I-Moleküle Fragmente des viralen Proteins an der Zelloberfläche, wodurch CD8+-T-Zellen die infizierte Zelle erkennen und eliminieren können. Dieser Prozess ist für die Abwehr des Körpers gegen intrazelluläre Erreger und bösartige Tumore von entscheidender Bedeutung.

Killer-T-Zellen

Killer-T-Zellen, auch bekannt als CD8-positiv oder zytotoxische T-Zellen sind T-Lymphozyten, die Zellen erkennen und zerstören, die fremde Antigene präsentieren. Diese Zellen sind für die zellvermittelte Immunität von entscheidender Bedeutung und spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Infektionskrankheiten. HLA-Klasse-I-Moleküle sind maßgeblich an der Aktivierung von Killer-T-Zellen beteiligt und lenken diese dazu an, infizierte oder abnormale Zellen zu zerstören.

Funktion

HLA-Klasse-II-Moleküle präsentieren Peptide, die aus dem Zellaußen stammen, und ermöglichen es so dem Immunsystem, extrazelluläre Krankheitserreger zu erkennen und darauf zu reagieren. Klasse-II-Moleküle regen die Vermehrung von T-Helferzellen an, die wiederum die Antikörperproduktion durch B-Zellen anregen.

Darstellung von Peptiden

HLA-Klasse-II-Moleküle präsentieren Antigene aus der Umgebung der Zelle den T-Lymphozyten. Diese Antigene regen die Vermehrung von T-Helferzellen an, die wiederum die antikörperproduzierenden B-Zellen dazu anregen, für dieses Antigen spezifische Antikörper zu bilden. Regulatorische T-Zellen unterdrücken Reaktionen auf Selbstantigene.

Rolle im Immunsystem

HLA-Klasse-II-Moleküle spielen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung extrazellulärer Krankheitserreger und der Reaktion darauf. Durch die Präsentation von Antigenen gegenüber T-Helferzellen regen Klasse-II-Moleküle die Antikörperproduktion durch B-Zellen an, die wiederum extrazelluläre Krankheitserreger neutralisieren. Dieser Prozess ist für die humorale Abwehr des Körpers von entscheidender Bedeutung.

T-Helferzellen

T-Helferzellen (CD4-positiv T-Zellen sind T-Lymphozyten, die Antigene erkennen, die von HLA-Klasse-II-Molekülen präsentiert werden. Diese Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Stimulierung der Antikörperproduktion durch B-Zellen, die extrazelluläre Krankheitserreger neutralisieren. HLA-Klasse-II-Moleküle sind von zentraler Bedeutung für die Aktivierung von T-Helferzellen und die Steuerung der humoralen Immunantwort.

Funktion

HLA-Klasse-III-Moleküle werden von Genen kodiert, die Komponenten des Komplementsystems produzieren, jenem Teil der angeborenen Immunität, der zur Abwehr fremder Eindringlinge beiträgt. Das Komplementsystem besteht aus Proteinen, die gemeinsam Bakterien und Viren abtöten, indem sie einen Membranangriffskomplex bilden, der die Zellmembran des eindringenden Mikroorganismus durchstößt.

Rolle bei der Abwehr von Krankheiten

HLA-Klasse-III-Moleküle sind für die Abwehr von Krankheiten unverzichtbar und spielen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung des Komplementsystems. Das Komplementsystem ist ein wesentlicher Bestandteil des körpereigenen Schutzes vor Infektionskrankheiten und vernichtet Bakterien und Viren. HLA-Klasse-III-Gene kodieren die Proteine, aus denen das Komplementsystem besteht, und sind daher für eine ordnungsgemäße Immunfunktion unerlässlich.

Zusammenhang mit der Abstoßung von Organtransplantaten

HLA-Moleküle der Klasse III sind ebenfalls an der Abstoßung von Organtransplantaten beteiligt. Neben den Molekülen der Klassen I und II tragen auch Moleküle der Klasse III zur Immunantwort gegen transplantiertes Gewebe bei. Die von den Genen der Klasse III kodierten Proteine sind an der Entzündungsreaktion beteiligt, die zur Abstoßung des Transplantats führen kann.

Weitere Funktionen

HLA-Klasse-III-Moleküle wurden zudem mit anderen biologischen Prozessen in Verbindung gebracht, darunter die Apoptose (programmierter Zelltod) und die Regulierung der Immunantwort. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Klasse-III-Allele mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Erkrankungen wie Alzheimer und verschiedene Autoimmunerkrankungen assoziiert sein könnten.

Zusammenhang zwischen HLA und Autoimmunerkrankungen

HLA-Moleküle werden vererbt, und bestimmte HLA-Typen stehen im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen. Menschen mit bestimmten HLA-Antigenen haben ein erhöhtes Risiko, Autoimmunerkrankungen zu entwickeln, darunter Typ-1-Diabetes, Spondylitis ankylosans, rheumatoide Arthritis, Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Myasthenia gravis, Einschlusskörpermyositis, Sjögren-Syndrom und Narkolepsie.

Relatives Risiko

Verschiedene HLA-Allele stehen mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang, und das relative Risiko variiert je nach HLA-Typ. Das HLA-B27 Das Allel erhöht das Risiko für ankylosierende Spondylitis, reaktive Arthritis und akute vordere Uveitis. Das HLA-DR2 Das Allel ist mit einem erhöhten Risiko für systemischen Lupus erythematodes verbunden. Das HLA-DR3 Dieses Allel ist mit einem erhöhten Risiko für Autoimmunhepatitis, das primäre Sjögren-Syndrom und Typ-1-Diabetes verbunden.

HLA-Typisierung bei Diagnose und Behandlung

Die HLA-Typisierung dient als Hilfsmittel bei der Diagnose und Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Bei Zöliakie und Typ-1-Diabetes hat die HLA-Typisierung die diagnostische Sicherheit erheblich verbessert. Bei Zöliakie ist die HLA-Typisierung das einzige wirksame Mittel, um vor dem Auftreten teilweise irreversibler Symptome zwischen gefährdeten und nicht gefährdeten Verwandten ersten Grades zu unterscheiden.

HLA und Krebs

HLA-vermittelte Erkrankungen spielen ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung von Krebs. Eine Gluten-sensitive Enteropathie geht mit einer erhöhten Prävalenz von enteropathieassoziierten T-Zell-Lymphomen einher, und DR3-DQ2-Homozygoten gehören zur Gruppe mit dem höchsten Risiko – fast 80 % der Fälle von T-Zell-Lymphomen im Zusammenhang mit einer glutenempfindlichen Enteropathie treten vor diesem Hintergrund auf.

Bedeutung der HLA-Typisierung

Die HLA-Typisierung ist ein Labortest, mit dem die HLA-Antigene einer Person bestimmt werden. Sie ist unerlässlich für die Abstimmung zwischen Spendern und Empfängern bei Organtransplantationen, für die Vorhersage des Risikos bestimmter Erkrankungen sowie als Grundlage für Behandlungsentscheidungen bei Autoimmunerkrankungen.

Techniken

Die Verfahren zur HLA-Typisierung reichen von serologischen Methoden, bei denen Antikörper zum Nachweis von HLA-Antigenen auf der Zelloberfläche eingesetzt werden, bis hin zu molekularen Methoden, bei denen HLA-Gene mittels PCR zur Analyse amplifiziert werden. PCR-basierte Methoden werden aufgrund ihrer höheren Auflösung und der Möglichkeit, seltene Allele nachzuweisen, zunehmend bevorzugt.

Einschränkungen

Trotz ihrer Bedeutung weist die HLA-Typisierung jedoch auch Einschränkungen auf. Das HLA-System ist in hohem Maße polymorph – für jedes HLA-Gen existieren zahlreiche Allele –, was eine perfekte Übereinstimmung für Transplantationen erschwert. Die HLA-Typisierung kann zudem kostspielig und zeitaufwendig sein, und die Auswertung der Ergebnisse kann bei seltenen oder neuartigen Allelen schwierig sein.

Neue Entwicklungen

Dank der jüngsten Entwicklungen lassen sich HLA-Typisierungen einfacher durchführen und auswerten. Next-Generation-Sequenzierung (NGS) kann große Mengen an DNA in einem einzigen Durchlauf sequenzieren, was eine vollständigere und genauere HLA-Typisierung ermöglicht – diese Technologie bildet die Grundlage für die hochauflösende Typisierung von Cytion bei jedem Eintrag in dieser Datenbank. Eine verbesserte Software für die Analyse der HLA-Typisierung hat zudem dazu beigetragen, die mit seltenen Allelen verbundenen Herausforderungen zu bewältigen.