KGN 細胞——一種用於生殖與內分泌研究的類人類顆粒細胞類固醇生成腫瘤細胞系

引言

KGN 細胞系是一種具有類固醇生成能力的 人類卵巢顆粒細胞樣腫瘤細胞系，廣泛應用於生殖生物學、內分泌學及卵巢癌研究。 KGN 由 Nishi、Yanase 及其同事於 2001 年建立，源自一名侵襲性卵巢顆粒細胞癌患者，並迅速成為研究顆粒細胞功能、類固醇生成，以及多囊卵巢綜合症 （PCOS）等疾病背後的分子機制。該細胞系保留了人類顆粒細胞的關鍵生理特徵，包括功能性卵泡刺激素（FSH）受體的表達以及可測量的芳香酶活性。這些特性使 KGN 細胞成為研究激素調控、卵巢卵泡發生、胰島素抵抗以及細胞對內分泌干擾物的反應時不可或缺的工具。 全球研究人員皆仰賴 KGN 細胞來模擬顆粒細胞功能障礙、研究線粒體生物學，以及篩選與生殖醫學相關的潛在治療化合物。

重點摘要

• KGN 是一種源自侵襲性顆粒細胞癌的人類卵巢顆粒細胞樣腫瘤細胞系，其特徵為具有類固醇生成活性。
• KGN 細胞表達具有功能的 FSH 受體，並展現可受 FSH 和 cAMP 刺激的芳香酶活性。
• 該細胞系攜帶成人型卵巢顆粒細胞腫瘤中常見的標誌性 FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) 體細胞突變。
• KGN 細胞廣泛用於模擬多囊性卵巢綜合症（PCOS）的病理生理學、顆粒細胞凋亡、線粒體功能障礙，以及對內分泌干擾物的反應。
• 解凍後的存活率超過 99%，且該細胞系在多次傳代過程中仍能維持穩定的生長特性。
• 關於 KGN 的全面組學數據——包括蛋白質組學、轉錄組學、全外顯子組定序及藥物篩選數據集——均已公開供使用。

何謂 KGN？

KGN（Cellosaurus 存取編號 CVCL_0375）源自一名 63 歲女性患者的卵巢顆粒細胞層，該患者被診斷出患有惡性卵巢顆粒細胞瘤。 Nishi 等人從更年期後復發的顆粒細胞癌中建立了該細胞系，使其成為研究人員可用的極少數經認證的人類顆粒細胞樣細胞系之一 [1]。 該細胞系呈現 45,XX、7q-、-22 的異常核型，並攜帶異合子 FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) 體細胞突變，這是成人型卵巢顆粒細胞瘤的標誌性特徵 [2] [3]。其細胞群倍增時間約為 46–47 小時。 KGN 細胞已納入 COSMIC 細胞系計畫及癌症依賴性地圖（DepMap），且涵蓋 DNA 甲基化、全外顯子組定序、蛋白質體學、轉錄體學、SNP 晶片分析及藥物篩選等全方位的組學資料集，均已公開供大眾使用 [4] [5] [6]。

細胞培養資訊

KGN – 低融合度

KGN – 高融合度

KGN 細胞的優勢

KGN 細胞提供了一個獨特且經過充分驗證的體外平台，能精確重現人類顆粒細胞的生理特性。 與永生化且不具類固醇生成能力的細胞系不同，KGN 細胞仍保有分泌孕烯醇酮與黃體酮的能力，且其芳香酶活性可透過 FSH 及環磷酸腺苷（cAMP）刺激進一步誘導 [1]。這使得它們特別適合用於研究類固醇生成、荷爾蒙回饋機制，以及卵巢濾泡成熟背後相關的生化途徑。 KGN 細胞具備功能性 FSH 受體，這點使其有別於文獻中所述的大多數其他類顆粒細胞系 [7]。其黏附性、類上皮的形態亦有利於進行標準的顯微鏡檢測。

KGN 細胞在多次傳代過程中展現出卓越的穩定性。產品規格顯示，無論是解凍後或冷凍前，其存活率均超過 99%；且在五次傳代過程中，傳代存活率始終維持在 98% 以上。這種穩健性有助於進行可重複的長期實驗計畫。 該細胞系是主要多組學計畫的一部分，為研究人員提供了豐富的公開基因組、轉錄組及蛋白質組參考數據背景 [6] [8]。 此外，FOXL2 基因的雜合子 p.Cys134Trp 突變，亦使 KGN 成為研究成人型顆粒細胞瘤生物學的遺傳學定義模型 [3]。

KGN 細胞的局限性

儘管具備眾多優勢，KGN 細胞仍存在研究人員必須考量的關鍵限制。作為具有異常核型（45,XX, 7q-, -22）的腫瘤衍生細胞系，KGN 細胞可能無法完全重現正常、未轉化的原發性顆粒細胞的行為。 其類固醇生成特徵並不完整：雖然它們會分泌孕烯醇酮和黃體酮，並展現芳香酶活性，但在基礎培養條件下，它們幾乎不產生或完全不產生 17α-羥基化類固醇、脫氫表雄酮、雄烯二酮或雌二醇 [1]。 研究完整類固醇生成級聯反應的研究人員，應以原代細胞或動物模型來補充 KGN 實驗。

此外，今井等人證實，KGN 細胞在較高傳代數下會發生自發性表型轉化，呈現出更具侵襲性、類似轉移的特徵 [9]。這種依賴傳代數的行為變化意味著，必須仔細追蹤傳代數，以確保實驗的一致性。 相較於分裂速度較快的細胞系，其相對較長的細胞群倍增時間（約 46–47 小時）亦會延長實驗時程。此外，由於該細胞系具有東亞遺傳血統，在解讀結果時應留意潛在的族群特異性遺傳變異 [8]。

應用

多囊性卵巢綜合症（PCOS）與顆粒細胞功能障礙

KGN 細胞已成為研究多囊性卵巢綜合症（PCOS）分子基礎時，最廣泛採用的體外工具之一。 研究人員通常會用二氫睪固酮（DHT）、脂多醣（LPS）或游離脂肪酸處理 KGN 細胞，以模擬 PCOS 顆粒細胞特有的雄激素過多及發炎環境。 周等人對 PCOS 患者的顆粒細胞進行了轉錄組定序，並利用 KGN 細胞驗證 FN1 作為核心樞紐基因，可透過 PI3K-Akt、MAPK 及 TGF-β 訊號傳導途徑調節顆粒細胞增殖；在 KGN 細胞中敲低 FN1 可顯著抑制增殖 [10]。

多項研究已利用 KGN 細胞剖析 PCOS 中的細胞死亡途徑。蔡等人證實，由 WTAP 介導的 TRAF6 N6-甲基化可促進 KGN 細胞的鐵死亡，從而將 m6A RNA 修飾與 PCOS 的病理機制聯繫起來 [11]。 張等人利用經 IFN-γ 處理的 KGN 細胞，並結合來自患者的顆粒細胞，證實由 AIM2 介導的 PANoptosis——一種結合熱凋亡、凋亡和壞死凋亡的匯聚型程式化細胞死亡形式——是導致 PCOS 排卵功能障礙的驅動因素 [12]。 沈等人進一步利用 KGN 細胞，探究高同型半胱氨酸血症如何損害顆粒膜細胞功能，並降低接受試管嬰兒（IVF）／單精子注射（ICSI）治療的多囊性卵巢綜合症（PCOS）患者的高品質胚胎率 [13]。

KGN細胞亦被用作測試潛在治療方法的平台。張等人證實，白藜蘆醇透過抑制AIM2的表達並降低包括IL-6、IL-1β、MCP-1及COX2在內的發炎性細胞因子，能緩解經LPS處理之KGN細胞中與多囊性卵巢綜合症相關的發炎反應 [14]。Lian等人利用KGN細胞驗證，卵泡液外泌體中的miR-143-5p會以RASAL2為靶點，從而驅動多囊卵巢綜合症（PCOS）中顆粒細胞的異常增殖，並確立了一條與排卵功能障礙相關的外泌體介導通訊軸 [15]。 Yao等人利用經DHT及游離脂肪酸處理的KGN細胞，作為一項整合性研究的一部分，闡明FCGBP是多囊性卵巢綜合症（PCOS）與非酒精性脂肪肝病（NAFLD）併發症的共同分子驅動因子[16]。

內分泌干擾與環境毒理學

KGN 細胞是測試環境內分泌干擾物對顆粒細胞特異性影響的成熟模型。其功能性 FSH 受體及可誘導的芳香酶活性，使其成為檢測干擾雌激素生物合成的化合物的特別敏感指標。 已有研究利用 KGN 細胞證實，雙酚 A（BPA）會透過 GPER 依賴性活化 ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK 路徑來誘導凋亡，從而確立了這種普遍存在的塑化劑與顆粒細胞死亡之間的機制關聯 [25]。 同樣地，研究顯示雙酚AF（BPAF）會透過雌激素受體β（ERβ）及ROS-ASK1-JNK MAPK級聯反應，以濃度依賴性方式誘導KGN細胞凋亡，凸顯了顆粒細胞對結構相關的雙酚類化合物的敏感性[26]。

KGN 細胞亦被用於評估新型奈米材料的生殖毒性。 Liang 等人證實，硫量子點（SQDs）——一種具有廣泛工業應用且不含重金屬的奈米材料——會導致人類胎盤滋養層細胞和 KGN 卵巢顆粒細胞發生鐵死亡，並在小鼠身上誘發不良妊娠結果 [17]。 這項研究確立了 KGN 細胞在涵蓋分子、細胞及整體生物終點的多層級毒理學框架中，作為關鍵的人類細胞指標。KGN 細胞對多種化學類別中誘導氧化應激的物質均表現出一致的敏感性，這凸顯了其在生殖毒理學篩查計畫中的價值。

線粒體生物學與卵巢老化

越來越多的研究利用 KGN 細胞來探究顆粒細胞衰老與卵巢老化背後的線粒體機制。Shim 等人利用 KGN 細胞，結合來自老年小鼠的原代卵巢細胞及胚胎著床前胚胎，探究前列腺素 D2（PGD2）能否透過協調的線粒體重塑來恢復卵巢功能。 研究發現，PGD2 能增強 KGN 細胞的存活率、減弱與衰老相關的 β-半乳糖苷酶活性、恢復線粒體網絡的完整性、提高線粒體膜電位，並增加 ATP 產量 [18]。這些發現使 PGD2 成為衰老顆粒細胞中線粒體品質控制的潛在介質候選物。

Teng等人探討了在卵巢老化過程中，由連接蛋白43（CX43）介導的間隙連接通訊如何遭到破壞，並利用KGN細胞驗證了肽類化合物ZP123在恢復CX43介導的耦合過程中的作用機制 [19]。 朱等人利用 KGN 細胞及環磷酰胺誘導的卵巢儲備功能減退小鼠模型，證實麒麟丸能透過抑制 PINK1/Parkin 介導的線粒體自噬病理性過度活化，從而保護顆粒細胞 [20]。 這些研究共同表明，KGN 細胞為解析線粒體自噬、膜電位動態以及與女性生殖老化相關的其他線粒體參數，提供了一個可操作的人類細胞模型。

Birkebæk等人利用KGN細胞，評估線粒體CPS1的別構激活劑類似物——N-氨基甲酰-L-谷氨酸（NCG）——在卵泡激活過程中如何影響顆粒細胞的增殖、精胺酸水平及mTORC1訊號傳導 [21]。Shin等人則將KGN細胞納入一項更廣泛的研究中，探討源自胎盤的間質幹細胞所分泌的胎盤生長因子（PlGF）能否保護卵巢顆粒細胞免受氧化損傷，並證實其具有與卵巢功能不全相關的抗氧化及細胞保護作用[22]。

顆粒細胞腫瘤的生物學與腫瘤學

作為直接源自侵襲性顆粒細胞癌的細胞系，KGN 成為理解卵巢顆粒細胞腫瘤（GCTs）分子生物學的主要模型。 Nishi 等人發表的里程碑式建立論文詳細描述了該細胞系的基礎特徵：KGN 的細胞群倍增時間約為 46.4 小時，具有異常核型，且其類固醇生成特徵與顆粒細胞分化一致 [1]。 至關重要的是，Nishi等人證實KGN細胞表達具有功能的FSH受體，並展現可被刺激的芳香酶活性，使該細胞系成為研究腫瘤生物學及正常顆粒細胞內分泌學的生理相關模型[1]。

後續研究證實，絕大多數成人型睪丸細胞瘤（GCT）中存在的 FOXL2 c.402C>G 突變，同樣存在於 KGN 細胞中，從而從遺傳學角度驗證了其腫瘤起源 [2] [3]。 今井等人闡明了 KGN 細胞在傳代次數增加時，會自發轉變為更具侵襲性、更具侵襲性的表型，從而確立了該細胞系作為研究 GCT 進展與轉移的模型地位 [9]。 江等人利用 CRISPR/Cas9 技術在 KGN 細胞中敲除肌動蛋白 A（FLNA），揭示 FLNA 在機械應力下會調節增殖、細胞週期進程、遷移及細胞骨架組織，這對 GCT 的腫瘤生長具有重要意義 [23]。

在泛癌症層面上，KGN 細胞為大規模的藥物基因體學與蛋白質體學研究做出了貢獻。Iorio 等人將 KGN 納入涵蓋 1,001 種癌症細胞系的藥物基因體學交互作用全景分析中，藉此繪製出由癌症驅動的改變與藥物敏感性特徵之間的對應關係 [5]。 Gonçalves 等人將 KGN 納入涵蓋 949 個人類細胞系的泛癌症蛋白質組學圖譜中，量化了 8,498 種蛋白質，並整合多組學數據與藥物反應及 CRISPR-Cas9 基因必需性篩選結果 [6]。 這些大規模資料集使 KGN 細胞的應用價值遠遠超越生殖生物學的範疇。

類固醇生成與激素訊號傳導

KGN 細胞保留了類固醇生成能力，使其適合用於研究調控卵泡發生與卵巢內分泌功能的激素訊號傳導路徑。 Havelock 等人綜述了包括 KGN 在內的顆粒細胞系的應用價值，並強調了 FSH 受體表達和芳香酶活性作為定義顆粒細胞生物學模型功能特徵的重要性 [7]。KGN 細胞已被用於研究植物化學物質如何調控多囊卵巢綜合症（PCOS）中的類固醇生成。 Ikrar 等人採用整合性方法，結合轉錄組學、代謝組學、網路藥理學以及基於 KGN 的體外驗證，證實來自 Cinnamomum burmannii 和 Myristica fragrans 的化合物，可在與多囊卵巢綜合症相關的背景下調節類固醇生成和胰島素訊號傳導路徑 [24]。

KGN 細胞亦被用於研究類固醇生成與程序性細胞死亡之間的相互作用。 該細胞系對雄激素過量具有反應性：研究顯示，沙利多苷可透過 AMPK/Nrf2 途徑緩解 DHT 誘導的 KGN 細胞氧化壓力與凋亡，證實 KGN 細胞系在高雄激素環境中評估細胞保護劑的實用性 [27]。 研究顯示，多囊性卵巢綜合症（PCOS）患者卵泡液中富含的亞麻酸，會誘發 KGN 細胞的氧化壓力並上調 GDF15 的表達，從而將卵泡微環境中的脂質介質與顆粒細胞功能障礙聯繫起來 [28]。 綜上所述，這些研究闡明了 KGN 細胞如何在單一人體體外系統中，將類固醇生成、代謝及應激反應信號傳導相互連結。

結論

KGN 細胞在生殖生物學和卵巢內分泌學中佔據著獨特且不可或缺的地位。 自 2001 年由 Nishi 等人建立並闡明其特性以來，該細胞系已成為最廣泛用於研究 PCOS 病理生理學、顆粒細胞凋亡與程式化細胞死亡、類固醇生成、線粒體功能障礙，以及內分泌干擾物生殖毒性的人類顆粒細胞樣細胞模型。 KGN 細胞保留了功能性的 FSH 受體、可被刺激的芳香酶活性，以及標誌性的 FOXL2 p.Cys134Trp 突變，使其在生理學和遺傳學上具有非凡的相關性。 其卓越的存活率特徵——在各傳代過程中始終維持在 98% 以上——加上豐富且公開可用的多組學數據集，使其成為一種極具實用性且支援完善的科研工具。 無論您的研究重點在於多囊性卵巢症候群、卵巢顆粒細胞腫瘤生物學、線粒體自噬、胰島素抵抗，或是環境化合物對卵巢功能的影響，KGN 細胞皆能提供一個穩健且可重複的人類細胞研究平台。 請造訪 cytion.com，探索完整的產品規格、查閱認證資料，並為您的研究計畫訂購 KGN 細胞。

重要文獻

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