O sistema de antígenos leucocitários humanos — e as células que o portam.

O sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA), também conhecido como complexo principal de histocompatibilidade (MHC), é um complexo de genes localizado no cromossomo 6 que codifica proteínas da superfície celular responsáveis pela regulação do sistema imunológico. O sistema HLA é fundamental para a defesa do organismo contra doenças, ajudando o sistema imunológico a distinguir o “próprio” do “estranho”. Mutações nos genes HLA têm sido associadas a doenças autoimunes, incluindo diabetes tipo 1 e doença celíaca, e o complexo HLA é o principal determinante da compatibilidade em transplantes de órgãos.

O sistema HLA é dividido em duas classes: HLA classe I (HLA-A, -B, -C) e classe II (HLA-DR, -DP, -DQ). As glicoproteínas HLA contribuem de forma decisiva para a defesa contra antígenos estranhos e controlam a identidade imunológica de um indivíduo. Esse é o sistema genético que Paul Ehrlich postulou, no início do século XX, como responsável pela diferenciação entre o “próprio” e o “não próprio” — entre a tolerância ao próprio tecido e a defesa imunológica ativa contra invasores estranhos.

Células cancerosas com tipagem HLA da Cytion

A Cytion tem como objetivo fornecer diversos haplótipos HLA a instituições de pesquisa médica e imunológica, representando o complexo HLA único de cada indivíduo. Isso é alcançado por meio da coleta de B-LCLs e de diversas linhagens celulares tumorais humanas, bem como da realização de tipagem HLA por NGS de alta resolução. Nosso acervo inclui uma ampla variedade de células cancerosas com tipagem HLA de diferentes órgãos, utilizadas para testar possíveis terapias e detectar reações cruzadas. Com 272 linhagens celulares com tipagem HLA prontamente disponíveis, você pode eliminar a necessidade de realizar a tipagem HLA de células internamente.

Localização e estrutura

O complexo gênico HLA está localizado no braço curto do cromossomo 6, na posição 21,3, e abrange um trecho de 3 Mbp. O complexo inclui genes que codificam diversas proteínas da superfície celular, incluindo moléculas HLA de classe I e II e componentes do sistema do complemento. O sistema HLA é altamente polimórfico, com muitos alelos para cada gene HLA, o que permite uma ampla variedade de apresentações de antígenos.

Polimorfismo

Os genes HLA são altamente polimórficos, o que significa que possuem muitos alelos que permitem o ajuste preciso do sistema imunológico adaptativo. Essa diversidade é essencial para a defesa contra doenças — a probabilidade de dois indivíduos não aparentados apresentarem identidade em todos os loci HLA é extremamente baixa. O polimorfismo também é um fator-chave no transplante de órgãos, onde a compatibilidade entre doadores e receptores quanto aos tipos de HLA é crucial para evitar a rejeição.

Relação com o MHC

O sistema HLA é a versão humana do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), encontrado em muitos animais. Os genes do MHC estão envolvidos na resposta imunológica, e o sistema HLA codifica as moléculas do MHC em seres humanos. O sistema HLA inclui genes que codificam moléculas HLA de classe I e II, responsáveis pela apresentação de peptídeos provenientes tanto do interior quanto do exterior da célula.

Função

As moléculas HLA de classe I são codificadas por três genes HLA: HLA-A, HLA-B e HLA-C. Essas moléculas apresentam peptídeos provenientes do interior da célula, permitindo que o sistema imunológico identifique e destrua células infectadas ou anormais. As moléculas HLA de classe I são essenciais para a imunidade mediada por células, que envolve o reconhecimento e a destruição de células anormais ou infectadas pelas células T.

Apresentação do peptídeo

As moléculas HLA de classe I apresentam peptídeos produzidos a partir de proteínas degradadas nos proteassomas. Os peptídeos resultantes têm, normalmente, de 8 a 10 aminoácidos de comprimento, embora pesquisas recentes tenham demonstrado que peptídeos mais longos (de 11 a 14 aminoácidos) também podem ser apresentados nas moléculas MHC de classe I. Antígenos estranhos apresentados pelo MHC de classe I atraem linfócitos T citotóxicos, que destroem a célula apresentadora.

Papel no sistema imunológico

As moléculas HLA de classe I desempenham um papel fundamental na identificação e destruição de células infectadas ou anormais. Quando uma célula é infectada por um vírus, as moléculas HLA de classe I apresentam fragmentos da proteína viral na superfície celular, permitindo que as células T CD8+ reconheçam e eliminem a célula infectada. Esse processo é vital para a defesa do organismo contra patógenos intracelulares e neoplasias malignas.

Células T assassinas

Células T assassinas, também chamadas de CD8-positivo ou células T citotóxicas, são linfócitos T que reconhecem e destroem células que apresentam antígenos estranhos. Essas células são fundamentais para a imunidade mediada por células e desempenham um papel vital na defesa contra doenças infecciosas. As moléculas HLA de classe I são essenciais para ativar as células T citotóxicas e orientá-las a destruir células infectadas ou anormais.

Função

As moléculas HLA de classe II apresentam peptídeos provenientes do exterior da célula, permitindo que o sistema imunológico reconheça e responda a patógenos extracelulares. As moléculas de classe II estimulam a multiplicação das células T auxiliares, que, por sua vez, estimulam a produção de anticorpos pelas células B.

Apresentação do peptídeo

As moléculas HLA de classe II apresentam antígenos provenientes do exterior da célula aos linfócitos T. Esses antígenos estimulam a multiplicação das células T auxiliares, que, por sua vez, induzem as células B produtoras de anticorpos a gerar anticorpos específicos para aquele antígeno. As células T reguladoras suprimem as respostas aos autoantígenos.

Papel no sistema imunológico

As moléculas HLA de classe II desempenham um papel fundamental na identificação e na resposta a patógenos extracelulares. Ao apresentarem antígenos às células T auxiliares, as moléculas de classe II estimulam a produção de anticorpos pelas células B, que, por sua vez, neutralizam os patógenos extracelulares. Esse processo é vital para a defesa humoral do organismo.

Células T auxiliares

Células T auxiliares (CD4-positivo As células T são linfócitos T que reconhecem antígenos apresentados pelas moléculas HLA de classe II. Essas células são fundamentais para estimular a produção de anticorpos pelas células B, que neutralizam os patógenos extracelulares. As moléculas HLA de classe II são essenciais para ativar as células T auxiliares e orquestrar a resposta humoral.

Função

As moléculas HLA de classe III são codificadas por genes que produzem componentes do sistema do complemento, o braço da imunidade inata que ajuda a destruir invasores estranhos. O sistema do complemento é composto por proteínas que atuam em conjunto para eliminar bactérias e vírus, formando um complexo de ataque à membrana que perfura a membrana celular do micróbio invasor.

Papel na defesa contra doenças

As moléculas HLA de classe III são essenciais na defesa contra doenças, desempenhando um papel fundamental na ativação do sistema do complemento. O sistema do complemento é parte integrante da proteção do organismo contra doenças infecciosas e destrói bactérias e vírus. Os genes HLA de classe III codificam as proteínas que compõem o sistema do complemento, tornando-os essenciais para o funcionamento adequado do sistema imunológico.

Relação com a rejeição de transplantes de órgãos

As moléculas HLA de classe III também estão envolvidas na rejeição de transplantes de órgãos. Além das moléculas de classe I e de classe II, as moléculas de classe III contribuem para a resposta imunológica contra o tecido transplantado. As proteínas codificadas pelos genes de classe III participam da resposta inflamatória que pode levar à rejeição do transplante.

Outras funções

As moléculas HLA de classe III também têm sido associadas a outros processos biológicos, incluindo a apoptose (morte celular programada) e a regulação da resposta imunológica. Pesquisas sugerem que alelos específicos da classe III podem estar associados a um risco aumentado de certas doenças, como o Alzheimer e várias doenças autoimunes.

Relação entre o HLA e as doenças autoimunes

As moléculas HLA são herdadas, e certos tipos de HLA estão associados a doenças autoimunes. Pessoas com antígenos HLA específicos têm maior probabilidade de desenvolver doenças autoimunes, incluindo diabetes tipo 1, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia gravis, miosite por corpos de inclusão, síndrome de Sjögren e narcolepsia.

Risco relativo

Diferentes alelos do HLA estão associados a diferentes doenças autoimunes, e o risco relativo varia de acordo com o tipo de HLA. O HLA-B27 O alelo aumenta o risco de espondilite anquilosante, artrite reativa e uveíte anterior aguda. O HLA-DR2 O alelo está associado a um risco aumentado de lúpus eritematoso sistêmico. O HLA-DR3 O alelo está associado a um risco aumentado de hepatite autoimune, síndrome de Sjögren primária e diabetes tipo 1.

Tipagem de HLA no diagnóstico e no tratamento

A tipagem HLA é utilizada como ferramenta no diagnóstico e no tratamento de doenças autoimunes. No caso da doença celíaca e do diabetes tipo 1, a tipagem HLA aumentou substancialmente a precisão do diagnóstico. Na doença celíaca, a tipagem HLA é o único meio eficaz de distinguir entre parentes de primeiro grau em risco e aqueles que não estão em risco antes do surgimento de sintomas que, às vezes, são irreversíveis.

HLA e câncer

As doenças mediadas pelo HLA também estão envolvidas na promoção do câncer. A enteropatia sensível ao glúten está associada a uma maior prevalência de linfoma de células T associado à enteropatia, e Homozigotos para DR3-DQ2 estão no grupo de maior risco — quase 80% dos casos de linfoma de células T associado à enteropatia sensível ao glúten ocorrem nesse contexto.

Importância da tipagem de HLA

A tipagem HLA é um exame laboratorial que determina os antígenos HLA de uma pessoa. É essencial para a compatibilidade entre doadores e receptores em transplantes de órgãos, para a previsão do risco de certas doenças e para orientar as opções de tratamento de doenças autoimunes.

Técnicas

As técnicas de tipagem de HLA variam desde métodos sorológicos, que utilizam anticorpos para detectar antígenos HLA na superfície celular, até métodos moleculares, que utilizam a PCR para amplificar os genes HLA para análise. Os métodos baseados na PCR são cada vez mais preferidos devido à sua maior resolução e à capacidade de detectar alelos raros.

Limitações

Apesar de sua importância, a tipagem de HLA apresenta limitações. O sistema HLA é altamente polimórfico — existem muitos alelos para cada gene HLA —, o que torna difícil encontrar uma compatibilidade perfeita para transplantes. A tipagem de HLA também pode ser cara e demorada, e a interpretação dos resultados pode ser difícil no caso de alelos raros ou novos.

Novidades

Os avanços recentes tornam a tipagem de HLA mais fácil de realizar e interpretar. Sequenciamento de última geração (NGS) é capaz de sequenciar grandes quantidades de DNA em uma única execução, permitindo uma tipagem de HLA mais completa e precisa — a tecnologia que sustenta a tipagem de alta resolução da Cytion em todas as linhas deste banco de dados. O software aprimorado para análise de tipagem de HLA também ajudou a superar os desafios associados a alelos raros.