Le système des antigènes leucocytaires humains (HLA) — et les cellules qui en sont porteuses.

Le système des antigènes leucocytaires humains (HLA), également connu sous le nom de complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), est un ensemble de gènes situés sur le chromosome 6 qui codent pour des protéines de surface cellulaire chargées de réguler le système immunitaire. Le système HLA joue un rôle central dans la défense de l’organisme contre les maladies, en aidant le système immunitaire à distinguer le « soi » du « non-soi ». Des mutations dans les gènes HLA ont été associées à des maladies auto-immunes, notamment le diabète de type 1 et la maladie cœliaque, et le complexe HLA est le principal déterminant de la compatibilité lors d’une greffe d’organe.

Le système HLA se divise en deux classes : HLA de classe I (HLA-A, -B, -C) et classe II (HLA-DR, -DP, -DQ). Les glycoprotéines HLA jouent un rôle déterminant dans la défense contre les antigènes étrangers et régissent l’identité immunologique d’un individu. Il s’agit du système génétique que Paul Ehrlich a postulé au début du XXe siècle comme étant responsable de la différenciation entre le « soi » et le « non-soi » — c’est-à-dire entre la tolérance envers ses propres tissus et la défense immunitaire active contre les envahisseurs étrangers.

Cellules cancéreuses dont le typage HLA a été effectué par Cytion

Cytion a pour objectif de fournir aux organismes de recherche médicale et immunologique une grande diversité d’haplotypes HLA, représentant le complexe HLA unique de chaque individu. Pour ce faire, l’entreprise recueille des lignées cellulaires B-LCL ainsi que diverses lignées cellulaires tumorales humaines, puis effectue un typage HLA par séquençage de nouvelle génération (NGS) à haute résolution. Notre collection comprend un large éventail de cellules cancéreuses typées HLA provenant de différents organes, utilisées pour tester des thérapies potentielles et détecter les réactions croisées. Grâce à nos 272 lignées cellulaires typées HLA immédiatement disponibles, vous n’avez plus besoin d’effectuer vous-même le typage HLA des cellules.

Emplacement et structure

Le complexe génétique HLA est situé sur le bras court du chromosome 6, à la position 21.3, et s’étend sur une longueur de 3 Mbp. Ce complexe comprend des gènes qui codent pour diverses protéines de surface cellulaire, notamment les molécules HLA de classe I et II ainsi que des composants du système du complément. Le système HLA est hautement polymorphe, chaque gène HLA présentant de nombreux allèles, ce qui permet une grande diversité de présentations antigéniques.

Polymorphisme

Les gènes HLA sont hautement polymorphiques, ce qui signifie qu’ils possèdent de nombreux allèles permettant un réglage fin du système immunitaire adaptatif. Cette diversité est essentielle à la défense contre les maladies — la probabilité que deux individus non apparentés présentent des profils HLA identiques à tous les loci est extrêmement faible. Le polymorphisme est également un facteur clé dans la transplantation d’organes, où la compatibilité des types HLA entre le donneur et le receveur est cruciale pour prévenir le rejet.

Lien avec le CMH

Le système HLA est la version humaine du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) présent chez de nombreux animaux. Les gènes du CMH interviennent dans la réponse immunitaire, et le système HLA code les molécules du CMH chez l'humain. Le système HLA comprend des gènes qui codent à la fois pour les molécules HLA de classe I et de classe II, qui présentent des peptides provenant de l'intérieur et de l'extérieur de la cellule.

Fonction

Les molécules HLA de classe I sont codées par trois gènes HLA : HLA-A, HLA-B et HLA-C. Ces molécules présentent des peptides provenant de l’intérieur de la cellule, ce qui permet au système immunitaire d’identifier et de détruire les cellules infectées ou anormales. Les molécules HLA de classe I jouent un rôle essentiel dans l’immunité à médiation cellulaire, qui consiste en la reconnaissance et la destruction des cellules anormales ou infectées par les lymphocytes T.

Présentation des peptides

Les molécules HLA de classe I présentent des peptides issus de protéines dégradées dans les protéasomes. Les peptides ainsi obtenus comptent généralement entre 8 et 10 acides aminés, bien que des recherches récentes aient montré que des peptides plus longs (11 à 14 acides aminés) peuvent également être présentés sur les molécules du CMH de classe I. Les antigènes étrangers présentés par le CMH de classe I attirent les lymphocytes T cytotoxiques qui détruisent la cellule présentatrice.

Rôle au sein du système immunitaire

Les molécules HLA de classe I jouent un rôle essentiel dans l'identification et la destruction des cellules infectées ou anormales. Lorsqu'une cellule est infectée par un virus, les molécules HLA de classe I présentent des fragments de protéines virales à la surface cellulaire, ce qui permet aux lymphocytes T CD8+ de reconnaître et d'éliminer la cellule infectée. Ce processus est vital pour la défense de l'organisme contre les agents pathogènes intracellulaires et les tumeurs malignes.

Cellules T tueuses

Les cellules T tueuses, également appelées CD8-positif ou cellules T cytotoxiques, sont des lymphocytes T qui reconnaissent et détruisent les cellules présentant des antigènes étrangers. Ces cellules sont essentielles à l’immunité à médiation cellulaire et jouent un rôle vital dans la défense contre les maladies infectieuses. Les molécules HLA de classe I jouent un rôle central dans l’activation des cellules T tueuses et les orientent vers la destruction des cellules infectées ou anormales.

Fonction

Les molécules HLA de classe II présentent des peptides provenant de l'extérieur de la cellule, ce qui permet au système immunitaire de reconnaître les agents pathogènes extracellulaires et d'y réagir. Les molécules de classe II stimulent la multiplication des lymphocytes T auxiliaires, qui à leur tour induisent la production d'anticorps par les lymphocytes B.

Présentation des peptides

Les molécules HLA de classe II présentent aux lymphocytes T des antigènes provenant de l'extérieur de la cellule. Ces antigènes stimulent la multiplication des lymphocytes T auxiliaires, qui incitent ensuite les lymphocytes B producteurs d'anticorps à produire des anticorps spécifiques à cet antigène. Les lymphocytes T régulateurs inhibent les réponses aux auto-antigènes.

Rôle au sein du système immunitaire

Les molécules HLA de classe II jouent un rôle essentiel dans l'identification des agents pathogènes extracellulaires et la réponse à ceux-ci. En présentant des antigènes aux lymphocytes T auxiliaires, les molécules de classe II stimulent la production d'anticorps par les lymphocytes B, qui à leur tour neutralisent les agents pathogènes extracellulaires. Ce processus est essentiel à la défense humorale de l'organisme.

Cellules T auxiliaires

Cellules T auxiliaires (CD4-positif Les « cellules T » sont des lymphocytes T qui reconnaissent les antigènes présentés par les molécules HLA de classe II. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans la stimulation de la production d’anticorps par les cellules B, qui neutralisent les agents pathogènes extracellulaires. Les molécules HLA de classe II sont essentielles à l’activation des lymphocytes T auxiliaires et à la coordination de la réponse humorale.

Fonction

Les molécules HLA de classe III sont codées par des gènes qui produisent des composants du système du complément, cette branche de l’immunité innée qui contribue à détruire les envahisseurs étrangers. Le système du complément est constitué de protéines qui agissent de concert pour éliminer les bactéries et les virus, en formant un complexe d’attaque membranaire qui perce la membrane cellulaire du microbe envahisseur.

Rôle dans la défense contre les maladies

Les molécules HLA de classe III sont essentielles à la défense contre les maladies, car elles jouent un rôle crucial dans l’activation du système du complément. Le système du complément fait partie intégrante du mécanisme de protection de l’organisme contre les maladies infectieuses et permet de détruire les bactéries et les virus. Les gènes HLA de classe III codent pour les protéines qui composent le système du complément, ce qui les rend indispensables au bon fonctionnement du système immunitaire.

Lien avec le rejet d'une greffe d'organe

Les molécules HLA de classe III jouent également un rôle dans le rejet des greffes d’organes. Outre les molécules de classe I et de classe II, les molécules de classe III contribuent à la réponse immunitaire dirigée contre le tissu greffé. Les protéines codées par les gènes de classe III participent à la réponse inflammatoire pouvant mener au rejet de la greffe.

Autres fonctions

Les molécules HLA de classe III ont également été associées à d’autres processus biologiques, notamment l’apoptose (mort cellulaire programmée) et la régulation de la réponse immunitaire. Des recherches suggèrent que certains allèles de classe III pourraient être associés à un risque accru de certaines maladies, telles que la maladie d’Alzheimer et diverses affections auto-immunes.

Lien entre le HLA et les maladies auto-immunes

Les molécules HLA sont héréditaires, et certains types d’HLA sont associés à des maladies auto-immunes. Les personnes présentant des antigènes HLA spécifiques sont plus susceptibles de développer des maladies auto-immunes, notamment le diabète de type 1, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie cœliaque, le lupus érythémateux systémique, la myasthénie grave, la myosite à corps d’inclusion, le syndrome de Sjögren et la narcolepsie.

Risque relatif

Différents allèles HLA sont associés à différentes maladies auto-immunes, et le risque relatif varie selon le type HLA. Le HLA-B27 Cet allèle augmente le risque de spondylarthrite ankylosante, d’arthrite réactive et d’uvéite antérieure aiguë. Le HLA-DR2 Cet allèle est associé à un risque accru de lupus érythémateux systémique. Le HLA-DR3 Cet allèle est associé à un risque accru d'hépatite auto-immune, de syndrome de Sjögren primaire et de diabète de type 1.

Le typage HLA dans le diagnostic et le traitement

Le typage HLA est utilisé comme outil dans le diagnostic et le traitement des maladies auto-immunes. Dans le cas de la maladie cœliaque et du diabète de type 1, le typage HLA a considérablement amélioré la certitude diagnostique. Dans le cas de la maladie cœliaque, le typage HLA est le seul moyen efficace de distinguer les parents au premier degré à risque de ceux qui ne le sont pas avant l’apparition de symptômes parfois irréversibles.

HLA et cancer

Les maladies liées au système HLA jouent également un rôle dans le développement du cancer. L’entéropathie liée au gluten est associée à une prévalence accrue du lymphome à cellules T lié à l’entéropathie, et Homozygotes pour le gène DR3-DQ2 font partie du groupe à risque le plus élevé — près de 80 % des cas de lymphome à cellules T associé à une entéropathie liée au gluten surviennent chez ces personnes.

Importance du typage HLA

Le typage HLA est un test de laboratoire qui permet de déterminer les antigènes HLA d’une personne. Il est essentiel pour établir la compatibilité entre donneurs et receveurs dans le cadre d’une greffe d’organe, pour évaluer le risque de certaines maladies et pour orienter les choix thérapeutiques dans le cas de maladies auto-immunes.

Techniques

Les techniques de typage HLA vont des méthodes sérologiques, qui utilisent des anticorps pour détecter les antigènes HLA à la surface cellulaire, aux méthodes moléculaires, qui recourent à la PCR pour amplifier les gènes HLA en vue de leur analyse. Les méthodes fondées sur la PCR sont de plus en plus privilégiées en raison de leur meilleure résolution et de leur capacité à détecter des allèles rares.

Limites

Malgré son importance, le typage HLA présente certaines limites. Le système HLA est très polymorphe — il existe de nombreux allèles pour chaque gène HLA —, ce qui rend difficile la recherche d’une compatibilité parfaite en vue d’une greffe. Le typage HLA peut également s’avérer coûteux et prendre beaucoup de temps, et l’interprétation des résultats peut s’avérer difficile dans le cas d’allèles rares ou nouveaux.

Derniers développements

Les avancées récentes facilitent la réalisation et l'interprétation du typage HLA. Séquençage de nouvelle génération (NGS) Elle permet de séquencer de grandes quantités d’ADN en un seul cycle, ce qui rend le typage HLA plus complet et plus précis — c’est d’ailleurs la technologie qui sous-tend le typage à haute résolution de Cytion pour chaque ligne de cette base de données. L’amélioration des logiciels d’analyse du typage HLA a également contribué à surmonter les défis liés aux allèles rares.