El sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y las células que lo portan.

El sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), también conocido como el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), es un complejo de genes ubicado en el cromosoma 6 que codifica proteínas de la superficie celular responsables de regular el sistema inmunológico. El sistema HLA es fundamental para la defensa del cuerpo contra las enfermedades, ya que ayuda al sistema inmunológico a distinguir lo propio de lo ajeno. Las mutaciones en los genes HLA se han relacionado con enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 y la enfermedad celíaca, y el complejo HLA es el principal determinante de la compatibilidad en los trasplantes de órganos.

El sistema HLA se divide en dos clases: HLA de clase I (HLA-A, -B, -C) y clase II (HLA-DR, -DP, -DQ). Las glicoproteínas HLA contribuyen de manera decisiva a la defensa contra los antígenos extraños y controlan la identidad inmunológica de un individuo. Este es el sistema genético que Paul Ehrlich postuló a principios del siglo XX como responsable de la diferenciación entre «yo» y «no yo» —entre la tolerancia hacia el propio tejido y la defensa inmunológica activa contra los invasores extraños—.

Células cancerosas con tipificación HLA de Cytion

Cytion tiene como objetivo proporcionar diversos haplotipos HLA a organizaciones de investigación médica e inmunológica, que representan el complejo HLA único de cada individuo. Esto se logra mediante la recolección de B-LCL y diversas líneas celulares tumorales humanas, y la realización de tipificación HLA mediante NGS de alta resolución. Nuestra colección incluye una amplia gama de células cancerosas con tipificación de HLA procedentes de diferentes órganos, que se utilizan para probar posibles terapias y detectar reacciones cruzadas. Con 272 líneas celulares con tipificación de HLA disponibles de inmediato, puede eliminar la necesidad de realizar la tipificación de HLA de las células en su propio laboratorio.

Ubicación y estructura

El complejo génico HLA se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, en la posición 21.3, y abarca un tramo de 3 Mbp. El complejo incluye genes que codifican diversas proteínas de la superficie celular, entre ellas las moléculas HLA de clase I y II y los componentes del sistema del complemento. El sistema HLA es altamente polimórfico, con numerosos alelos para cada gen HLA, lo que permite una amplia variedad de presentaciones de antígenos.

Polimorfismo

Los genes HLA son altamente polimórficos, lo que significa que tienen muchos alelos que permiten un ajuste preciso del sistema inmunológico adaptativo. Esta diversidad es esencial para la defensa contra las enfermedades: la probabilidad de que dos individuos no emparentados sean idénticos en todos los loci HLA es extremadamente baja. El polimorfismo también es un factor clave en los trasplantes de órganos, donde la compatibilidad entre donantes y receptores en cuanto a los tipos de HLA es crucial para prevenir el rechazo.

Relación con el MHC

El sistema HLA es la versión humana del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que se encuentra en muchos animales. Los genes del MHC intervienen en la respuesta inmunitaria, y el sistema HLA codifica las moléculas del MHC en los seres humanos. El sistema HLA incluye genes que codifican tanto las moléculas HLA de clase I como las de clase II, las cuales presentan péptidos procedentes tanto del interior como del exterior de la célula.

Función

Las moléculas HLA de clase I están codificadas por tres genes HLA: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Estas moléculas presentan péptidos del interior de la célula, lo que permite al sistema inmunológico identificar y destruir las células infectadas o anormales. Las moléculas HLA de clase I son fundamentales para la inmunidad mediada por células, en la que las células T reconocen y destruyen las células anormales o infectadas.

Presentación de péptidos

Las moléculas HLA de clase I presentan péptidos producidos a partir de proteínas degradadas en los proteasomas. Los péptidos resultantes suelen tener una longitud de entre 8 y 10 aminoácidos, aunque investigaciones recientes han demostrado que también se pueden presentar péptidos más largos (de 11 a 14 aminoácidos) en las moléculas del MHC de clase I. Los antígenos extraños presentados por el MHC de clase I atraen a los linfocitos T citotóxicos, los cuales destruyen a la célula presentadora.

Función en el sistema inmunológico

Las moléculas HLA de clase I desempeñan un papel fundamental en la identificación y destrucción de células infectadas o anormales. Cuando una célula es infectada por un virus, las moléculas HLA de clase I presentan fragmentos de proteínas virales en la superficie celular, lo que permite que las células T CD8+ reconozcan y eliminen la célula infectada. Este proceso es vital para la defensa del organismo contra los patógenos intracelulares y las neoplasias malignas.

Células T asesinas

Las células T asesinas, también llamadas CD8-positivo o células T citotóxicas, son linfocitos T que reconocen y destruyen las células que presentan antígenos extraños. Estas células son fundamentales para la inmunidad mediada por células y desempeñan un papel vital en la defensa contra las enfermedades infecciosas. Las moléculas HLA de clase I son fundamentales para activar las células T asesinas y dirigirlas a destruir las células infectadas o anormales.

Función

Las moléculas HLA de clase II presentan péptidos procedentes del exterior de la célula, lo que permite que el sistema inmunológico reconozca y responda a los patógenos extracelulares. Las moléculas de clase II estimulan la multiplicación de las células T colaboradoras, las cuales, a su vez, impulsan la producción de anticuerpos por parte de las células B.

Presentación de péptidos

Las moléculas HLA de clase II presentan antígenos procedentes del exterior de la célula a los linfocitos T. Estos antígenos estimulan la multiplicación de las células T colaboradoras, las cuales, a su vez, inducen a las células B productoras de anticuerpos a generar anticuerpos específicos contra ese antígeno. Las células T reguladoras inhiben las respuestas a los autoantígenos.

Función en el sistema inmunológico

Las moléculas HLA de clase II desempeñan un papel fundamental en la identificación y la respuesta ante los patógenos extracelulares. Al presentar antígenos a las células T colaboradoras, las moléculas de clase II estimulan la producción de anticuerpos por parte de las células B, las cuales, a su vez, neutralizan a los patógenos extracelulares. Este proceso es vital para la defensa humoral del organismo.

Células T auxiliares

Células T auxiliares (CD4 positivo Las células T son linfocitos T que reconocen los antígenos presentados por las moléculas HLA de clase II. Estas células son fundamentales para estimular la producción de anticuerpos por parte de las células B, las cuales neutralizan los patógenos extracelulares. Las moléculas HLA de clase II son clave para activar las células T auxiliares y coordinar la respuesta humoral.

Función

Las moléculas HLA de clase III están codificadas por genes que producen componentes del sistema del complemento, la rama de la inmunidad innata que ayuda a destruir a los invasores extraños. El sistema del complemento está formado por proteínas que cooperan para eliminar bacterias y virus, formando un complejo de ataque a la membrana que perfora la membrana celular del microbio invasor.

Papel en la defensa contra las enfermedades

Las moléculas HLA de clase III son esenciales para la defensa contra las enfermedades y desempeñan un papel fundamental en la activación del sistema del complemento. El sistema del complemento es parte integral de la protección del cuerpo contra las enfermedades infecciosas y destruye bacterias y virus. Los genes HLA de clase III codifican las proteínas que componen el sistema del complemento, lo que los hace esenciales para el correcto funcionamiento del sistema inmunológico.

Relación con el rechazo de trasplantes de órganos

Las moléculas HLA de clase III también intervienen en el rechazo de los trasplantes de órganos. Además de las moléculas de clase I y clase II, las de clase III contribuyen a la respuesta inmunitaria contra el tejido trasplantado. Las proteínas codificadas por los genes de clase III participan en la respuesta inflamatoria que puede conducir al rechazo del trasplante.

Otras funciones

Las moléculas HLA de clase III también se han relacionado con otros procesos biológicos, entre ellos la apoptosis (muerte celular programada) y la regulación de la respuesta inmunitaria. Las investigaciones sugieren que ciertos alelos de clase III podrían estar asociados con un mayor riesgo de padecer ciertas enfermedades, como el Alzheimer y diversos trastornos autoinmunes.

Relación entre el HLA y las enfermedades autoinmunes

Las moléculas HLA se heredan, y ciertos tipos de HLA están relacionados con trastornos autoinmunes. Las personas con antígenos HLA específicos tienen mayor probabilidad de desarrollar enfermedades autoinmunes, entre ellas la diabetes tipo 1, la espondilitis anquilosante, la artritis reumatoide, la enfermedad celíaca, el lupus eritematoso sistémico, la miastenia gravis, la miositis por cuerpos de inclusión, el síndrome de Sjögren y la narcolepsia.

Riesgo relativo

Los distintos alelos HLA están asociados con diferentes trastornos autoinmunes, y el riesgo relativo varía según el tipo de HLA. El HLA-B27 Este alelo aumenta el riesgo de espondilitis anquilosante, artritis reactiva y uveítis anterior aguda. El HLA-DR2 El alelo está asociado con un mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico. El HLA-DR3 Este alelo se asocia con un mayor riesgo de hepatitis autoinmune, síndrome de Sjögren primario y diabetes tipo 1.

Tipificación del HLA en el diagnóstico y el tratamiento

El tipaje HLA se utiliza como herramienta en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades autoinmunes. En el caso de la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1, el tipaje HLA ha mejorado considerablemente la certeza diagnóstica. En el caso de la enfermedad celíaca, el tipaje HLA es el único medio eficaz para distinguir entre los familiares de primer grado en riesgo y aquellos que no lo están, antes de que aparezcan síntomas que, en ocasiones, son irreversibles.

El HLA y el cáncer

Las enfermedades mediadas por el HLA también intervienen en la aparición del cáncer. La enteropatía sensible al gluten se asocia con una mayor prevalencia de linfoma de células T asociado a la enteropatía, y Homozigotos para DR3-DQ2 pertenecen al grupo de mayor riesgo: casi el 80 % de los casos de linfoma de células T asociado a la enteropatía sensible al gluten se presentan en este contexto.

Importancia del tipaje de HLA

La tipificación HLA es un análisis de laboratorio que determina los antígenos HLA de una persona. Es esencial para encontrar la compatibilidad entre donantes y receptores en los trasplantes de órganos, predecir el riesgo de ciertas enfermedades y orientar las decisiones terapéuticas en el caso de afecciones autoinmunes.

Técnicas

Las técnicas de tipificación del HLA van desde los métodos serológicos, que utilizan anticuerpos para detectar los antígenos del HLA en la superficie celular, hasta los métodos moleculares, que utilizan la PCR para amplificar los genes del HLA con fines de análisis. Los métodos basados en la PCR son cada vez más preferidos por su mayor resolución y su capacidad para detectar alelos raros.

Limitaciones

A pesar de su importancia, el tipaje HLA tiene limitaciones. El sistema HLA es altamente polimórfico —existen muchos alelos para cada gen HLA—, lo que dificulta encontrar una compatibilidad perfecta para los trasplantes. El tipaje HLA también puede ser costoso y llevar mucho tiempo, y la interpretación de los resultados puede resultar difícil en el caso de alelos raros o nuevos.

Novedades

Los avances recientes facilitan la realización y la interpretación del tipaje HLA. Secuenciación de próxima generación (NGS) puede secuenciar grandes cantidades de ADN en una sola ejecución, lo que permite un tipaje de HLA más completo y preciso; esta es la tecnología en la que se basa el tipaje de alta resolución de Cytion en cada línea de esta base de datos. El software mejorado para el análisis del tipaje de HLA también ha ayudado a superar los retos asociados con los alelos raros.