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Las células CHO en la bioproducción: aplicaciones e innovaciones

Derivada del ovario de un hámster chino, la línea celular CHO es un pilar fundamental en la investigación médica y biológica gracias a su amplia gama de aplicaciones. Esta línea celular de mamífero ofrece infinitas posibilidades, desde la producción de proteínas recombinantes hasta la expresión génica, el cribado de toxicidad, la nutrición y los estudios genéticos.

📋 Línea celular CHO — Datos clave
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Tipo de crecimiento
Adherente
Nivel de bioseguridad
BSL-1
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Nuestro artículo se adentra en el fascinante mundo de las células CHO, explorando cómo estas células han revolucionado la investigación biofarmacéutica y allanado el camino para terapias que salvan vidas. ¡Prepárate para desentrañar los secretos de las poderosas células CHO y descubrir cómo impulsan avances revolucionarios en la medicina y más allá! Aprenderás todo lo que necesitas saber antes de comenzar, incluyendo:

¿Qué es la línea celular CHO?

Desde su creación en 1957 por Theodore T. Puck, las células de ovario de hámster chino (CHO) se han convertido en un elemento básico de la investigación biológica y médica debido a su rápido crecimiento y alta producción de proteínas. Estas células epiteliales, derivadas del ovario del hámster chino, se utilizan ampliamente en la biofabricación, la genética, el cribado de toxicidad, la nutrición y los estudios de expresión génica.

Las células CHO pueden producir proteínas con modificaciones postraduccionales (PTM) similares a las que se encuentran en los seres humanos. Además, presentan una deficiencia en la síntesis de prolina y no expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que las hace ideales para investigar diversas mutaciones del EGFR.

En la biofabricación, las células CHO se utilizan ampliamente para producir anticuerpos monoclonales, proteínas recombinantes y vacunas. Se ha aprobado la producción de más de 60 proteínas terapéuticas elaboradas con células CHO, y su uso sigue expandiéndose. Nuestro artículo analiza las extraordinarias propiedades y las diversas aplicaciones de las células CHO, destacando su papel crucial en el impulso de los avances en biomedicina y más allá. ¡Prepárate para explorar el fascinante mundo de las células CHO y descubrir su potencial sin igual en la investigación biomédica!

Chinese hamster

Células CHO: la opción preferida de la industria biofarmacéutica para la producción de proteínas recombinantes

En la industria biotecnológica, las células de ovario de hámster chino (CHO) se utilizan con frecuencia para crear productos biofarmacéuticos como anticuerpos monoclonales, proteínas recombinantes y vacunas.

Aunque tal vez no lo sepas, las células de ovario de hámster chino (CHO) podrían ser las responsables si alguna vez te has sometido a una terapia con anticuerpos monoclonales. La industria biofarmacéutica utiliza con frecuencia estas células adaptables para producir proteínas recombinantes que se emplean en la investigación biomédica, el diagnóstico y una variedad de tratamientos terapéuticos. Los tratamientos a base de proteínas, conocidos como anticuerpos monoclonales (mAbs), se utilizan para tratar diversas enfermedades, como el cáncer, las afecciones autoinmunes y las enfermedades infecciosas. Dado que las células CHO experimentan modificaciones postraduccionales similares a las de las células humanas, se utilizan con frecuencia para producir mAbs. Estas modificaciones son necesarias para que estos tratamientos funcionen correctamente.

Las proteínas creadas mediante ingeniería genética se conocen como proteínas recombinantes. Además de servir como reactivos de investigación, también pueden utilizarse como terapias y para el diagnóstico. Dado que pueden sufrir modificaciones postraduccionales y presentan glicosilaciones complejas similares a las que se encuentran en las células humanas, las células CHO son especialmente adecuadas para la producción de proteínas recombinantes debido a su rápido crecimiento, su alta expresión proteica y su capacidad para producir grandes cantidades de proteína. Con rendimientos que oscilan entre 3 y 10 gramos por litro de cultivo, la línea celular CHO ha revolucionado el sector biofarmacéutico gracias a su capacidad inigualable para producir en masa proteínas terapéuticas. Las células CHO son ahora un componente vital de la biomedicina contemporánea gracias a la optimización genética, que aumenta su capacidad para generar grandes cantidades de proteínas recombinantes.

Las vacunas son productos biofarmacéuticos que se utilizan para prevenir y tratar infecciones causadas por virus y bacterias. Las vacunas contra el COVID-19 se encuentran entre las que se producen con células CHO. Los científicos han desarrollado diversas técnicas, entre ellas la ingeniería genética, la optimización de los medios de cultivo y el desarrollo de procesos, para mejorar el rendimiento de las células CHO en la producción de productos biofarmacéuticos. Estas técnicas han dado lugar a la creación de sistemas de cultivo de alto rendimiento y bajo costo para la producción de productos biofarmacéuticos utilizando células CHO. La amplia gama de aplicaciones de las células CHO incluye:

Planta de producción farmacéutica.

Células CHO en la producción biofarmacéutica

Las células CHO se utilizan para producir diversos productos bioterapéuticos, entre ellos proteínas recombinantes y anticuerpos monoclonales que se emplean en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, los trastornos autoinmunes y las enfermedades infecciosas. El uso de las células CHO en la industria biofarmacéutica se debe en gran medida a su capacidad para realizar modificaciones postraduccionales similares a las de las células humanas, lo que las convierte en huéspedes mamíferos ideales para producir proteínas terapéuticas compatibles con el ser humano. La comprensión integral de los perfiles proteicos de las células huéspedes CHO y la implementación de técnicas ELISA para proteínas de células huéspedes son fundamentales para garantizar la pureza y la seguridad de los productos biofarmacéuticos producidos en sistemas de células CHO. Como resultado, las células CHO han consolidado su posición como una plataforma multifuncional en la industria biotecnológica.

Avances en la producción de anticuerpos a partir de células CHO

Las células CHO se utilizan ampliamente en la producción de anticuerpos monoclonales, los cuales han revolucionado el campo de la biomedicina al proporcionar terapias dirigidas para diversas enfermedades. Las células CHO se han convertido en la piedra angular de la expresión de anticuerpos recombinantes y la producción de proteínas terapéuticas debido a su capacidad para plegar, ensamblar y modificar correctamente las proteínas humanas. La producción de anticuerpos con células CHO ha evolucionado gracias a las mejoras en las técnicas de cultivo celular y la ingeniería de células CHO, lo que ha dado lugar a células CHO de alta calidad que son fundamentales para el desarrollo de productos biofarmacéuticos. Se han aplicado enfoques biotecnológicos integrales, que incluyen tecnología de ADN y métodos sofisticados de cultivo celular, para optimizar los sistemas de células CHO y aumentar la eficiencia en la producción de anticuerpos.

Biología molecular e ingeniería de células CHO

La fusión de técnicas de biología molecular con el cultivo de células CHO ha dado lugar a la creación de líneas celulares CHO transgénicas y a la manipulación de mutantes de células de hámster chino para lograr los rasgos deseados. Estos avances en ingeniería celular y tecnología del ADN han facilitado el desarrollo de células CHO capaces de producir proteínas recombinantes específicas con alta eficacia. La exploración de enfoques de cultivo de células eucariotas, incluidas las células CHO y HeLa, ha contribuido a una mejor comprensión de los mecanismos celulares y a la optimización de los cultivos de células de mamíferos para la producción de proteínas terapéuticas.

¡Pero eso no es todo! Las células CHO tienen otras aplicaciones fascinantes en la investigación biomédica, entre ellas:

  • Cribado de toxicidad: las células CHO se utilizan para evaluar la toxicidad de medicamentos, incluidos los agentes terapéuticos contra el cáncer y los antivirales. Por ejemplo, un estudio exploró la actividad específica contra el cáncer de mama de los ácidos grasos derivados de microalgas antárticas utilizando CHO como línea celular de control.
  • Expresión génica: Las células CHO se utilizan para expresar genes de manera estable y transitoria con el fin de estudiar la función génica o producir proteínas específicas. Se emplean herramientas de edición genética para desarrollar modelos de knock-in y knockout en líneas celulares CHO.

Perspectivas futuras en la investigación con células CHO

La investigación y el desarrollo en curso en los sistemas de células CHO se centran en mejorar la eficiencia y la versatilidad de estas células en la producción biofarmacéutica. Dado que las células CHO se mantienen a la vanguardia de las terapias con proteínas recombinantes, su papel en el futuro de la medicina y la biotecnología es significativo, lo que promete nuevos avances en el desarrollo de anticuerpos y la producción de tratamientos que salvan vidas.

Descubre las ventajas de las poderosas células CHO

Estas son algunas de las ventajas clave de la línea celular CHO que la convierten en una herramienta de investigación atractiva.

  1. Facilidad de cultivo: Los procedimientos y condiciones de cultivo de la línea celular CHO no son exigentes. Estas células son resistentes y capaces de tolerar variaciones de temperatura y cambios en el pH. Por lo tanto, son ideales para el cultivo a gran escala.
  2. Modificaciones postraduccionales: Estas células son similares a las células humanas y pueden producir modificaciones postraduccionales similares. Por lo tanto, las células CHO pueden utilizarse para producir productos biológicos biocompatibles con excelente actividad farmacéutica.
  3. Alta productividad: Las células CHO se utilizan ampliamente para producir altos rendimientos de proteínas recombinantes. La optimización genética de la línea celular CHO ha dado como resultado aproximadamente de 3 a 10 gramos de proteína por litro de cultivo.
  4. Expresión génica: Las células CHO son fáciles de transfectar; por lo tanto, se utilizan con frecuencia para estudios de expresión transitoria y estable. Además, se emplean muchas herramientas genéticas para desarrollar modelos de knock-in y knockout utilizando la línea celular CHO.
  5. Aprobaciones gubernamentales: Las células CHO se han utilizado en casi 50 productos bioterapéuticos aprobados en los EE. UU. y la UE.
  6. Baja susceptibilidad a los virus: Debido a su origen en el hámster, el riesgo de propagación de virus humanos es menor, lo que reduce las pérdidas de producción y aumenta la bioseguridad.

Características clave de las células CHO

  • Morfología: Las células CHO presentan un aspecto similar al de las células epiteliales, con una forma alargada y parecida a la de los fibroblastos. Son adherentes y, por lo general, crecen en monocapas.

  • Tamaño celular: El diámetro promedio de las células CHO oscila entre 12 y 14 μm.

  • Genoma y ploidía: Las células CHO son aneuploides y poseen 21 cromosomas, lo que difiere del número de cromosomas euploides que se encuentra en el hámster chino. El cariotipo de las células CHO se caracteriza por múltiples reordenamientos estructurales, incluida la pérdida parcial del cromosoma 2 y de material del cromosoma X. 

CHO cells mid confluent and at a high confluency

Imágenes microscópicas de células CHO: con alta confluencia (izquierda) y con aproximadamente un 50 % de confluencia (derecha).

Comparación entre la línea celular CHO y la línea celular CHO-K1

Desde que se describió la línea celular CHO original en 1956, se han creado muchas variantes de esta línea celular para diversos fines. La línea CHO-K1 se generó a partir de un solo clon de células CHO en 1957, y posteriormente se creó la línea CHO-DXB11 (también conocida como CHO-DUKX) mediante mutagénesis con metanosulfonato de etilo. Sin embargo, su utilidad era limitada debido a su capacidad de recuperar la actividad de la DHFR tras la mutagénesis. Más tarde, las células CHO se sometieron a mutagénesis con radiación gamma para producir la línea CHO-DG44, en la que se eliminaron por completo ambos alelos de la DHFR. Estas cepas deficientes en DHFR requieren glicina, hipoxantina y timidina para su crecimiento y se utilizan ampliamente para la producción industrial de proteínas. Desde entonces, otros sistemas de selección han ganado popularidad, y se ha demostrado que células huéspedes como CHO-K1, CHO-S y CHO-Pro minus producen altos niveles de proteínas. Debido a su inestabilidad genética, estas líneas celulares suelen cultivarse en medios libres de componentes de origen animal o químicamente definidos, en biorreactores de cultivo en suspensión. También se analizaron las complejidades de la genética de las células CHO y su derivación clonal.

Descubre avances revolucionarios con nuestras células CHO

Diez consejos para el cultivo de células CHO

  1. La línea celular CHO es una línea celular de bajo mantenimiento y fácil de cultivar.
  2. Las células CHO tienen un tiempo de duplicación de la población rápido, de entre 14 y 17 horas.
  3. Las células CHO son adherentes y crecen en monocapas, aunque pueden adaptarse para crecer en suspensión.
  4. Realice subcultivos de las células CHO cuando alcancen una confluencia del 80 al 90 % utilizando Accutase.
  5. Siembre las células CHO a una densidad de 1 × 10⁴ células/cm² para obtener una monocapa confluente en aproximadamente 4 días.
  6. Para un cultivo óptimo, utilice una mezcla 50:50 de DMEM y Ham's F12 suplementada con un 5 % de FBS y L-glutamina.
  7. Renueve el medio de cultivo 2 a 3 veces por semana.
  8. Cultiva las células CHO en una incubadora humidificada con un 5 % de CO₂ a 37 °C.
  9. Almacene las células CHO en la fase de vapor o líquida del nitrógeno líquido (-196 °C).
  10. Siga las pautas del Nivel 1 de Bioseguridad para la manipulación y el cultivo de la línea celular CHO.

Protocolos, videos y publicaciones recientes sobre las células CHO

A continuación, te presentamos algunos recursos excelentes para aprender sobre el cultivo y mantenimiento de la línea celular CHO.

  1. Un protocolo exhaustivo de cultivo celular sobre las células CHO: este enlace puede ayudarte a aprender todo sobre el subcultivo y la transfección de células CHO.
  2. Células CHO: este sitio web ofrece información básica sobre el cultivo de la línea celular CHO, incluyendo la división, el almacenamiento, la congelación y la descongelación de las células, entre otros temas.
  3. Descongelación de células CHO: Este video muestra un protocolo ejemplar de descongelación de células CHO congeladas.

Protocolos de transfección para la línea celular CHO

Las células CHO son muy susceptibles tanto a la transfección transitoria como a la estable de genes. A continuación, se presentan algunos recursos que ofrecen información útil sobre los protocolos de transfección de la línea celular CHO.

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cryovial
Número de producto: 603479

Publicaciones de investigación interesantes que utilizan células CHO

A continuación se presentan resúmenes de diversos estudios que han utilizado células CHO:

  1. Estudio: «Producción rápida y de alto rendimiento del ectodominio completo de la proteína espiga del SARS-CoV-2 mediante expresión génica transitoria en células CHO» (2021)

    • Objetivo: Expresar el ectodominio de la proteína espiga del SARS-CoV-2 en células CHO utilizando tres métodos de transfección transitoria para lograr una alta productividad.
    • Metodología: Se transfectaron células CHO con plásmidos que codifican el ectodominio completo de la proteína espiga del SARS-CoV-2 utilizando tres métodos de transfección transitoria. La expresión de la proteína se evaluó mediante ELISA y Western blot.
    • Hallazgos clave: Los tres métodos de transfección transitoria mostraron altos niveles de expresión proteica, y el mayor rendimiento se obtuvo con el método de polietilenimina.

  2. Estudio: «Ingeniería de una línea celular CHO estable para la expresión de un antígeno de la vacuna contra el coronavirus del MERS» (2018)

    • Objetivo: Producir el antígeno del coronavirus del MERS en células CHO para su uso como futura vacuna candidata.
    • Metodología: Se transfectaron células CHO con un plásmido que codifica el antígeno del coronavirus MERS y se seleccionaron para la expresión estable utilizando geneticina. La expresión proteica se evaluó mediante ELISA y Western blot.
    • Hallazgos clave: La línea celular CHO estable mostró altos niveles de expresión proteica y estabilidad a lo largo de múltiples pases.

  3. Estudio: «Actividad citotóxica de los ácidos grasos de las macroalgas antárticas sobre el crecimiento de células de cáncer de mama humano» (2018)

    • Objetivo: Utilizar células CHO como control para evaluar la toxicidad de los agentes anticancerígenos contra las células normales.
    • Metodología: Se cultivaron células CHO y se trataron con ácidos grasos de macroalgas antárticas; la viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo MTT.
    • Hallazgos clave: Los ácidos grasos de las macroalgas antárticas no mostraron efectos citotóxicos en las células CHO, lo que sugiere su uso potencial como agente anticancerígeno con selectividad para las células cancerosas.

  4. Estudio: «La inactivación del gen de la caspasa-7 mejora la expresión de la proteína recombinante en la línea celular CHO mediante la detención del ciclo celular en la fase G2/M» (2022)

    • Objetivo: Manipular genéticamente las células CHO para mejorar la expresión de proteínas recombinantes.
    • Metodología: Se eliminó el gen de la caspasa-7 en las células CHO utilizando la tecnología CRISPR/Cas9, y se evaluó la expresión de la proteína mediante Western blot y microscopía de fluorescencia.
    • Hallazgos clave: La inactivación del gen de la caspasa-7 en las células CHO dio lugar a una mejor expresión de la proteína, probablemente debido a la detención del ciclo celular en la fase G2/M causada por la pérdida de la caspasa-7.

  5. Estudio: «Desarrollo de una línea celular CHO para la producción estable de anticuerpos recombinantes contra la MMP9 humana» (2015)

    • Objetivo: Producir anticuerpos monoclonales contra la proteína MMP9 humana en células CHO.
    • Metodología: Se transfectaron células CHO con plásmidos que codifican el anticuerpo contra la MMP9 humana y se seleccionaron para la expresión estable utilizando geneticina. La expresión de la proteína se evaluó mediante ELISA y Western blot.
    • Hallazgos clave: La línea celular CHO estable mostró altos niveles de expresión de anticuerpos y estabilidad a lo largo de múltiples pases, lo que sugiere su uso potencial en aplicaciones terapéuticas dirigidas a la MMP9 humana.
Las células CHO (ovario de hámster chino) son un tipo de línea celular derivada del ovario del hámster chino. Se utilizan ampliamente en la investigación biológica y médica con diversos fines, entre ellos la producción de proteínas recombinantes, el estudio de la función de los genes y el desarrollo de medicamentos terapéuticos.
Las células CHO son las preferidas para la producción de proteínas debido a su capacidad para realizar modificaciones postraduccionales similares a las de las células humanas. Esto hace que las proteínas producidas por las células CHO tengan más probabilidades de ser similares a las proteínas humanas en cuanto a estructura y función, lo cual es importante para las aplicaciones terapéuticas.
Las células CHO son aptas para la transfección —el proceso de introducir ADN extraño en las células— porque absorben y expresan fácilmente genes extraños. Esto las convierte en células ideales para estudios de expresión génica y para la producción de proteínas recombinantes.
Las células CHO se utilizan habitualmente para la producción de anticuerpos, ya que pueden modificarse genéticamente para producir altos niveles de anticuerpos y son capaces de llevar a cabo modificaciones postraduccionales similares a las de los seres humanos, lo que garantiza que los anticuerpos sean funcionales y que el sistema inmunológico humano tenga menos probabilidades de reconocerlos como extraños.
Las células CHO son importantes en la investigación biotecnológica y farmacéutica debido a su versatilidad para expresar una amplia gama de proteínas, su compatibilidad con el procesamiento de proteínas humanas y la escalabilidad de sus procesos de producción, lo que las convierte en un pilar fundamental en el desarrollo de productos biofarmacéuticos.
Las células CHO se han vuelto muy comunes gracias a su estabilidad genética, su facilidad de cultivo, su alta productividad y su capacidad para replicar con precisión las modificaciones de las proteínas humanas, lo que las convierte en una opción confiable y eficiente para la producción de proteínas a escala industrial.
Las células CHO producen lactato como subproducto de la glucólisis anaeróbica, una vía metabólica que proporciona energía en condiciones de bajo nivel de oxígeno o cuando la demanda energética supera la capacidad de la fosforilación oxidativa. La producción de lactato también se ve influida por la ingeniería metabólica de las células, cuyo objetivo es optimizar las tasas de crecimiento y producción.
Entre las ventajas de las células CHO se encuentran su capacidad para llevar a cabo modificaciones postraduccionales complejas, su alta escalabilidad y su robustez en diversas condiciones de cultivo. Entre las desventajas pueden mencionarse el riesgo de contaminación viral, el procesamiento posterior complejo y costoso que requieren, y las posibles diferencias con respecto a los patrones de glicosilación humanos.
Las células CHO necesitan glutamina como nutriente esencial para la producción de energía, la biosíntesis de proteínas y nucleótidos, y como fuente de carbono en el ciclo de Krebs, lo que favorece el crecimiento y el mantenimiento celular.
Las células CHO son eucariotas, capaces de sufrir modificaciones postraduccionales, y se utilizan para la producción de proteínas complejas. Las células de E. coli son procariotas; se utilizan para la producción de proteínas más simples y de alto rendimiento, pero carecen de la maquinaria necesaria para llevar a cabo modificaciones postraduccionales avanzadas.
Las células HEK 293 son células renales embrionarias humanas conocidas por su alta eficiencia de transfección y por un procesamiento de proteínas similar al humano, mientras que las células CHO se derivan de células de ovario de hámster y son las preferidas por su crecimiento robusto y su escalabilidad en la producción de proteínas.
Las células CHO suelen requerir suero en su medio de cultivo para lograr un crecimiento y una productividad óptimos, ya que este les proporciona las hormonas, los factores de crecimiento y los nutrientes necesarios, aunque se han desarrollado medios sin suero para aplicaciones específicas.
Las células CHO pueden modificarse para que sean recombinantes, lo que significa que han sido modificadas genéticamente para expresar genes extraños, lo que las convierte en una herramienta clave en la producción de proteínas recombinantes para uso terapéutico.
Sí, las células CHO pueden modificarse genéticamente para que secreten altos niveles de anticuerpos, lo que las convierte en la opción principal para la producción de anticuerpos monoclonales terapéuticos.
Las células convierten el piruvato en lactato en condiciones anaeróbicas o cuando las necesidades energéticas superan la capacidad de la fosforilación oxidativa mitocondrial, lo que permite que la glucólisis continúe produciendo ATP y NAD.

Referencias

  1. Reinhart, D., et al., Bioprocesamiento de CHO-K1, CHO-DG44 y CHO-S recombinantes: los huéspedes de expresión CHO favorecen la producción de anticuerpos monoclonales o la síntesis de biomasa. Revista de Biotecnología, 2019. 14(3): p. 1700686.
  2. Pan, X., et al., Caracterización metabólica de una fase de aumento del tamaño de las células CHO en cultivos de lotes alimentados. Microbiología aplicada y biotecnología, 2017. 101: p. 8101–8313.
  3. Turilova, V.I., T.S. Goryachaya y T.K. Yakovleva, «Línea celular de ovario de hámster chino DXB-11: inestabilidad cromosómica y heterogeneidad del cariotipo». Citogenética Molecular, 2021, 14(1): p. 1–12.
  4. Hunter, M., et al., Optimización de la expresión de proteínas en células de mamíferos. Protocolos actuales en ciencia de proteínas, 2019. 95(1): p. e77.
  5. Nyon, M.P., et al., Ingeniería de una línea celular CHO estable para la expresión de un antígeno de la vacuna contra el coronavirus MERS. Vaccine, 2018. 36(14): p. 1853–1862.
  6. Pacheco, B.S., et al., «Actividad citotóxica de los ácidos grasos de macroalgas antárticas sobre el crecimiento de células de cáncer de mama humano». Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2018. 6: p. 185.
  7. Ryu, J., et al., Desarrollo de una línea celular CHO para la producción estable de anticuerpos recombinantes contra la MMP9 humana. BMC Biotechnology, 2022. 22(1): p. 8.

 

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