Система антигенів лейкоцитів людини — та клітини, що її несуть.

Цей система антигенів лейкоцитів людини (HLA), також відомий як головний комплекс гістосумісності (MHC), — це комплекс генів, розташованих на 6-й хромосомі, які кодують білки клітинної поверхні, відповідальні за регулювання імунної системи. Система HLA відіграє ключову роль у захисті організму від захворювань, допомагаючи імунній системі розрізняти «своє» та «чуже». Мутації в генах HLA пов’язують з аутоімунними захворюваннями, зокрема з цукровим діабетом 1-го типу та целіакією, а комплекс HLA є головним чинником, що визначає сумісність при трансплантації органів.

Система HLA поділяється на два класи: HLA класу I (HLA-A, -B, -C) та клас II (HLA-DR, -DP, -DQ). Глікопротеїни HLA відіграють вирішальну роль у захисті від чужорідних антигенів і визначають імунологічну ідентичність організму. Саме цю генетичну систему на початку XX століття Пауль Ерліх визначив як таку, що відповідає за розрізнення між «своїм» і «чужим» — між толерантністю до власних тканин та активним імунним захистом від чужорідних інвазивних агентів.

Ракові клітини з визначеним HLA-типом від компанії Cytion

Компанія Cytion ставить собі за мету надавати медичним та імунологічним дослідницьким організаціям різноманітні гаплотипи HLA, що відображають унікальний комплекс HLA кожної людини. Це досягається шляхом збору B-LCL та різних ліній пухлинних клітин людини, а також проведення типування HLA методом NGS з високою роздільною здатністю. Наша колекція включає широкий спектр ракових клітин з різних органів, типованих за HLA, які використовуються для тестування потенційних методів лікування та виявлення перехресних реакцій. Маючи у своєму розпорядженні 272 клітинні лінії, типовані за HLA, ви можете уникнути необхідності проведення внутрішнього HLA-типування клітин.

Розташування та структура

Генний комплекс HLA розташований на короткому плечі 6-ї хромосоми, у позиції 21.3, і займає ділянку довжиною 3 Мбп. До складу комплексу входять гени, що кодують різні білки клітинної поверхні, зокрема молекули HLA класу I та II, а також компоненти системи комплементу. Система HLA є високополіморфною, кожен ген HLA має багато алелей, що забезпечує різноманітність способів презентації антигенів.

Поліморфізм

Гени HLA є надзвичайно поліморфними, тобто мають безліч алелей, що забезпечують точне налаштування адаптивної імунної системи. Ця різноманітність має вирішальне значення для захисту від захворювань — ймовірність того, що два неспоріднені індивіди матимуть ідентичні генотипи за всіма локусами HLA, є надзвичайно низькою. Поліморфізм також є ключовим фактором у трансплантації органів, де відповідність типів HLA донора та реципієнта має вирішальне значення для запобігання відторгненню.

Зв’язок із MHC

Система HLA є людською версією головного комплексу гістосумісності (MHC), який зустрічається у багатьох тварин. Гени MHC беруть участь в імунній відповіді, а система HLA кодує молекули MHC у людини. Система HLA включає гени, що кодують молекули HLA як I, так і II класу, які презентують пептиди зсередини та ззовні клітини.

Функція

Молекули HLA класу I кодуються трьома генами HLA: HLA-A, HLA-B та HLA-C. Ці молекули презентують пептиди зсередини клітини, що дозволяє імунній системі розпізнавати та знищувати інфіковані або аномальні клітини. Молекули HLA класу I відіграють вирішальну роль у клітинному імунітеті, який полягає у розпізнаванні та знищенні Т-клітинами аномальних або інфікованих клітин.

Презентація пептидів

Молекули HLA класу I презентують пептиди, утворені в результаті розщеплення білків у протеасомах. Довжина таких пептидів зазвичай становить 8–10 амінокислот, хоча останні дослідження показали, що на молекулах MHC класу I можуть презентуватися й довші пептиди (11–14 амінокислот). Чужорідні антигени, презентовані молекулами MHC класу I, привертають цитотоксичні Т-лімфоцити, які знищують клітину-презентер.

Роль в імунній системі

Молекули HLA класу I відіграють вирішальну роль у розпізнаванні та знищенні інфікованих або аномальних клітин. Коли клітина інфікується вірусом, молекули HLA класу I презентують фрагменти вірусного білка на поверхні клітини, що дозволяє CD8+ Т-клітинам розпізнати та знищити інфіковану клітину. Цей процес має життєво важливе значення для захисту організму від внутрішньоклітинних патогенів та злоякісних новоутворень.

Кілерні Т-клітини

Кілерні Т-клітини, які також називають CD8-позитивний або цитотоксичні Т-клітини — це Т-лімфоцити, які розпізнають і знищують клітини, що несуть чужорідні антигени. Ці клітини мають вирішальне значення для клітинного імунітету та відіграють життєво важливу роль у захисті від інфекційних захворювань. Молекули HLA класу I відіграють ключову роль в активації Т-кілерів та спрямовують їх на знищення інфікованих або аномальних клітин.

Функція

Молекули HLA класу II презентують пептиди, що походять ззовні клітини, що дозволяє імунній системі розпізнавати позаклітинні патогени та реагувати на них. Молекули класу II стимулюють розмноження Т-хелперних клітин, які, у свою чергу, стимулюють вироблення антитіл В-клітинами.

Презентація пептидів

Молекули HLA класу II презентують Т-лімфоцитам антигени, що надходять іззовні клітини. Ці антигени стимулюють розмноження Т-хелперів, які, у свою чергу, спонукають В-клітини, що виробляють антитіла, до утворення антитіл, специфічних до цього антигену. Регуляторні Т-клітини пригнічують реакції на власні антигени.

Роль в імунній системі

Молекули HLA класу II відіграють вирішальну роль у розпізнаванні позаклітинних патогенів та реагуванні на них. Представляючи антигени Т-хелперам, молекули класу II стимулюють вироблення антитіл В-клітинами, які, у свою чергу, нейтралізують позаклітинні патогени. Цей процес має життєво важливе значення для гуморального захисту організму.

Т-хелперні клітини

Т-хелперні клітини (CD4-позитивний Т-клітини — це Т-лімфоцити, які розпізнають антигени, презентовані молекулами HLA класу II. Ці клітини відіграють вирішальну роль у стимулюванні синтезу антитіл В-клітинами, які нейтралізують позаклітинні патогени. Молекули HLA класу II відіграють ключову роль в активації Т-хелперних клітин та координації гуморальної імунної відповіді.

Функція

Молекули HLA класу III кодуються генами, які кодують компоненти системи комплементу — ланки вродженого імунітету, що сприяє знищенню чужорідних збудників. Система комплементу складається з білків, які спільно знищують бактерії та віруси, утворюючи мембранний атакуючий комплекс, що проколює клітинну мембрану мікроорганізму-збудника.

Роль у захисті організму від захворювань

Молекули HLA класу III мають важливе значення для захисту організму від захворювань, відіграючи ключову роль в активації системи комплементу. Система комплементу є невід’ємною частиною захисних механізмів організму проти інфекційних захворювань і забезпечує знищення бактерій та вірусів. Гени HLA класу III кодують білки, що входять до складу системи комплементу, завдяки чому вони є необхідними для нормального функціонування імунної системи.

Зв’язок із відторгненням трансплантованого органу

Молекули HLA класу III також беруть участь у відторгненні трансплантованих органів. На додаток до молекул класу I та класу II, молекули класу III сприяють імунній реакції проти трансплантованої тканини. Білки, що кодуються генами класу III, беруть участь у запальній реакції, яка може призвести до відторгнення трансплантата.

Інші функції

Молекули HLA класу III також пов’язують з іншими біологічними процесами, зокрема з апоптозом (запрограмованою загибеллю клітин) та регуляцією імунної відповіді. Дослідження свідчать про те, що певні алелі класу III можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком розвитку деяких захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та різні аутоімунні розлади.

Зв’язок між HLA та аутоімунними захворюваннями

Молекули HLA передаються у спадок, а певні типи HLA пов’язані з аутоімунними захворюваннями. У людей із певними антигенами HLA вища ймовірність розвитку аутоімунних захворювань, зокрема цукрового діабету 1 типу, анкілозуючого спондиліту, ревматоїдного артриту, целіакії, системного червоного вовчака, міастенії, міозиту з включеннями, синдрому Шегрена та нарколепсії.

Відносний ризик

Різні алелі HLA пов’язані з різними аутоімунними захворюваннями, а відносний ризик залежить від типу HLA. HLA-B27 Цей алель підвищує ризик розвитку анкілозуючого спондиліту, реактивного артриту та гострого переднього увеїту. Цей HLA-DR2 Цей алель пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку системного червоного вовчака. Цей HLA-DR3 Цей алель пов'язаний із підвищеним ризиком розвитку аутоімунного гепатиту, первинного синдрому Шегрена та цукрового діабету 1 типу.

Визначення типу HLA в діагностиці та лікуванні

Визначення типу HLA використовується як засіб у діагностиці та лікуванні аутоімунних захворювань. У випадку целіакії та цукрового діабету 1-го типу визначення типу HLA суттєво підвищило надійність діагностики. У разі целіакії HLA-типування є єдиним ефективним засобом розрізнення родичів першого ступеня, які перебувають у групі ризику, від тих, хто не перебуває в групі ризику, до появи симптомів, які іноді є незворотними.

HLA та рак

Захворювання, опосередковані HLA, також відіграють роль у розвитку раку. Глютеночутлива ентеропатія пов’язана з підвищеною поширеністю Т-клітинної лімфоми, асоційованої з ентеропатією, і Гомозиготи за генотипом DR3-DQ2 належать до групи найвищого ризику — майже 80 % випадків Т-клітинної лімфоми, пов’язаної з глютеночутливою ентеропатією, трапляються саме на цьому тлі.

Важливість визначення типу HLA

Типування HLA — це лабораторне дослідження, яке дозволяє визначити антигени HLA людини. Воно відіграє важливу роль у підборі донорів та реципієнтів для трансплантації органів, прогнозуванні ризику розвитку певних захворювань та визначенні стратегії лікування аутоімунних захворювань.

Методи

Методи типування HLA варіюються від серологічних методів, у яких для виявлення антигенів HLA на поверхні клітин використовуються антитіла, до молекулярних методів, у яких для аналізу застосовується ПЛР з метою ампліфікації генів HLA. Методи на основі ПЛР стають дедалі популярнішими завдяки вищій роздільній здатності та здатності виявляти рідкісні алелі.

Обмеження

Незважаючи на свою важливість, визначення типу HLA має певні обмеження. Система HLA є надзвичайно поліморфною — для кожного гена HLA існує багато алелей, — що ускладнює пошук ідеального донора для трансплантації. Крім того, визначення типу HLA може бути дорогим і тривалим процесом, а інтерпретація результатів може викликати труднощі у випадку рідкісних або нових алелей.

Нові події

Останні досягнення спрощують проведення та інтерпретацію HLA-типування. Секвенування нового покоління (NGS) дозволяє секвенувати великі обсяги ДНК за один цикл, що забезпечує більш повне та точне типування HLA — саме ця технологія лежить в основі високоточного типування Cytion, яке застосовується до кожного рядка в цій базі даних. Удосконалене програмне забезпечення для аналізу типування HLA також допомогло подолати труднощі, пов’язані з рідкісними алелями.