Det humana leukocytantigensystemet – och de celler som bär det.

Den systemet för humana leukocytantigener (HLA), även känt som det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC), är ett genkomplex beläget på kromosom 6 som kodar för proteiner på cellytan som ansvarar för att reglera immunsystemet. HLA-systemet spelar en central roll i kroppens försvar mot sjukdomar och hjälper immunsystemet att skilja mellan ”själv” och ”icke-själv”. Mutationer i HLA-gener har kopplats till autoimmuna sjukdomar, däribland typ 1-diabetes och celiaki, och HLA-komplexet är den viktigaste faktorn för kompatibilitet vid organtransplantation.

HLA-systemet är indelat i två klasser: HLA klass I (HLA-A, -B, -C) och klass II (HLA-DR, -DP, -DQ). HLA-glykoproteiner spelar en avgörande roll i försvaret mot främmande antigener och styr individens immunologiska identitet. Detta är det genetiska system som Paul Ehrlich i början av 1900-talet postulerade vara ansvarigt för differentieringen mellan ”själv” och ”icke-själv” — mellan tolerans mot den egna vävnaden och aktivt immunförsvar mot främmande inkräktare.

HLA-typerade cancerceller från Cytion

Cytion har som mål att tillhandahålla en mångfald av HLA-haplotyper till organisationer inom medicinsk och immunologisk forskning, vilka återspeglar varje individs unika HLA-komplex. Detta uppnås genom insamling av B-LCL-celler och olika humana tumörcellinjer samt genom högupplöst NGS-baserad HLA-typning. Vår samling omfattar ett brett spektrum av HLA-typerade cancerceller från olika organ, som används för att testa potentiella behandlingar och upptäcka korsreaktioner. Med 272 HLA-typerade cellinjer som är omedelbart tillgängliga kan ni undvika behovet av intern HLA-typning av celler.

Plats och uppbyggnad

HLA-genkomplexet är beläget på den korta armen av kromosom 6, vid position 21,3, och sträcker sig över en sträcka på 3 Mbp. Komplexet omfattar gener som kodar för olika proteiner på cellytan, däribland HLA-molekyler av klass I och II samt komponenter i komplementsystemet. HLA-systemet är mycket polymorfiskt, med många alleler för varje HLA-gen, vilket möjliggör en mångfald av antigenpresentationer.

Polymorfism

HLA-generna är mycket polymorfa, vilket innebär att de har många alleler som möjliggör en finjustering av det adaptiva immunsystemet. Denna mångfald är avgörande för sjukdomsförsvaret – sannolikheten för att två icke-besläktade individer ska vara identiska vid alla HLA-loci är extremt låg. Polymorfism är också en nyckelfaktor vid organtransplantation, där det är avgörande att matcha donatorer och mottagare utifrån HLA-typer för att förhindra avstötning.

Samband med MHC

HLA-systemet är den mänskliga motsvarigheten till det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC) som förekommer hos många djur. MHC-gener är involverade i immunförsvaret, och HLA-systemet kodar för MHC-molekylerna hos människor. HLA-systemet omfattar gener som kodar för både HLA-klass I- och HLA-klass II-molekyler, vilka presenterar peptider från både insidan och utsidan av cellen.

Funktion

HLA-klass I-molekyler kodas av tre HLA-gener: HLA-A, HLA-B och HLA-C. Dessa molekyler presenterar peptider från cellens inre, vilket gör det möjligt för immunsystemet att identifiera och förstöra infekterade eller onormala celler. HLA-klass I-molekyler är avgörande för den cellmedierade immuniteten, där T-celler känner igen och förstör onormala eller infekterade celler.

Presentation av peptider

HLA-klass I-molekyler presenterar peptider som bildas från proteiner som bryts ned i proteasomer. De resulterande peptiderna är vanligtvis 8–10 aminosyror långa, även om ny forskning har visat att även längre peptider (11–14 aminosyror) kan presenteras på MHC-klass I-molekyler. Främmande antigener som presenteras av MHC klass I lockar till sig cytotoxiska T-lymfocyter som förstör den presenterande cellen.

Roll i immunsystemet

HLA-klass I-molekyler spelar en avgörande roll för att identifiera och förstöra infekterade eller onormala celler. När en cell infekteras av ett virus visar HLA-klass I-molekylerna upp fragment av virusprotein på cellytan, vilket gör det möjligt för CD8+-T-celler att känna igen och eliminera den infekterade cellen. Denna process är avgörande för kroppens försvar mot intracellulära patogener och maligna tumörer.

Mördarceller

Mördarceller, även kallade CD8-positiv eller cytotoxiska T-celler, är T-lymfocyter som känner igen och förstör celler som bär främmande antigener. Dessa celler är avgörande för den cellmedierade immuniteten och spelar en viktig roll i försvaret mot infektionssjukdomar. HLA-klass I-molekyler är avgörande för att aktivera mördarceller och styra dem så att de förstör infekterade eller onormala celler.

Funktion

HLA-klass II-molekyler presenterar peptider som härrör från utsidan av cellen, vilket gör det möjligt för immunsystemet att känna igen och reagera på extracellulära patogener. Klass II-molekyler stimulerar förökningen av T-hjälparceller, vilka i sin tur driver på antikroppsproduktionen hos B-celler.

Presentation av peptider

HLA-klass II-molekyler presenterar antigener från utsidan av cellen för T-lymfocyter. Dessa antigener stimulerar förökningen av T-hjälparceller, som i sin tur får antikroppsproducerande B-celler att bilda antikroppar som är specifika för just det antigenet. Regulatoriska T-celler hämmar reaktioner mot självantigener.

Roll i immunsystemet

HLA-klass II-molekyler spelar en avgörande roll för att identifiera och reagera på extracellulära patogener. Genom att presentera antigener för T-hjälparceller stimulerar klass II-molekylerna produktionen av antikroppar i B-celler, vilka i sin tur neutraliserar extracellulära patogener. Denna process är avgörande för kroppens humorala försvar.

T-hjälparceller

T-hjälparceller (CD4-positiv T-celler) är T-lymfocyter som känner igen antigener som presenteras av HLA-klass II-molekyler. Dessa celler spelar en avgörande roll för att stimulera produktionen av antikroppar hos B-celler, vilka neutraliserar extracellulära patogener. HLA-klass II-molekyler är avgörande för att aktivera T-hjälparceller och samordna det humorala immunsvaret.

Funktion

HLA-klass III-molekyler kodas av gener som producerar komponenter i komplementsystemet, den del av det medfödda immunförsvaret som bidrar till att förstöra främmande inkräktare. Komplementsystemet består av proteiner som samverkar för att döda bakterier och virus genom att bilda ett membranattackkomplex som punkterar cellmembranet hos den invaderande mikroben.

Roll i kroppens försvar mot sjukdomar

HLA-klass III-molekyler är avgörande för kroppens försvar mot sjukdomar och spelar en avgörande roll för aktiveringen av komplementsystemet. Komplementsystemet är en integrerad del av kroppens skydd mot infektionssjukdomar och förstör bakterier och virus. HLA-klass III-gener kodar för de proteiner som ingår i komplementsystemet, vilket gör dem nödvändiga för en välfungerande immunförsvar.

Samband med avstötning vid organtransplantation

HLA-molekyler av klass III spelar också en roll vid avstötning av transplanterade organ. Förutom molekyler av klass I och klass II bidrar molekyler av klass III till immunreaktionen mot transplanterad vävnad. De proteiner som kodas av klass III-gener deltar i den inflammatoriska reaktionen som kan leda till avstötning av det transplanterade organet.

Övriga funktioner

HLA-klass III-molekyler har även kopplats till andra biologiska processer, däribland apoptos (programmerad celldöd) och reglering av immunförsvaret. Forskning tyder på att vissa klass III-alleler kan vara förknippade med en ökad risk för vissa sjukdomar, såsom Alzheimers och olika autoimmuna sjukdomar.

Sambandet mellan HLA och autoimmuna sjukdomar

HLA-molekyler är ärftliga, och vissa HLA-typer är kopplade till autoimmuna sjukdomar. Personer med specifika HLA-antigener löper större risk att utveckla autoimmuna sjukdomar, däribland typ 1-diabetes, ankyloserande spondylit, reumatoid artrit, celiaki, systemisk lupus erythematosus, myasthenia gravis, inklusionskroppsmyosit, Sjögrens syndrom och narkolepsi.

Relativ risk

Olika HLA-alleler är förknippade med olika autoimmuna sjukdomar, och den relativa risken varierar beroende på HLA-typ. Den HLA-B27 Allelen ökar risken för ankyloserande spondylit, reaktiv artrit och akut främre uveit. Den HLA-DR2 Allelen är förknippad med en ökad risk för systemisk lupus erythematosus. Den HLA-DR3 Allelen är förknippad med en ökad risk för autoimmun hepatit, primärt Sjögrens syndrom och typ 1-diabetes.

HLA-typning vid diagnos och behandling

HLA-typning används som ett verktyg vid diagnos och behandling av autoimmuna sjukdomar. När det gäller celiaki och typ 1-diabetes har HLA-typningen avsevärt förbättrat diagnossäkerheten. Vid celiaki är HLA-typning det enda effektiva sättet att skilja mellan riskutsatta släktingar i första ledet och de som inte löper risk innan ibland irreversibla symtom uppträder.

HLA och cancer

HLA-medierade sjukdomar spelar också en roll i utvecklingen av cancer. Glutenkänslig enteropati är förknippad med en ökad förekomst av enteropati-associerat T-cellslymfom, och Homozygoter för DR3-DQ2 tillhör den högsta riskgruppen — nästan 80 % av fallen av T-cellslymfom associerat med glutenkänslig enteropati förekommer hos denna patientgrupp.

Betydelsen av HLA-typning

HLA-typning är ett laboratorietest som fastställer en persons HLA-antigener. Det är avgörande för att matcha donatorer och mottagare vid organtransplantation, för att förutsäga risken för vissa sjukdomar och för att ligga till grund för behandlingsval vid autoimmuna sjukdomar.

Tekniker

Teknikerna för HLA-typning sträcker sig från serologiska metoder, där antikroppar används för att påvisa HLA-antigener på cellytan, till molekylära metoder, där PCR används för att förstärka HLA-gener inför analys. PCR-baserade metoder föredras i allt högre grad tack vare sin högre upplösning och förmåga att påvisa sällsynta alleler.

Begränsningar

Trots sin betydelse har HLA-typning vissa begränsningar. HLA-systemet är mycket polymorfiskt – det finns många alleler för varje HLA-gen – vilket gör det svårt att uppnå en perfekt matchning vid transplantation. HLA-typning kan dessutom vara kostsam och tidskrävande, och tolkningen av resultaten kan vara svår när det gäller sällsynta eller nya alleler.

Nya utvecklingar

Den senaste utvecklingen gör det enklare att utföra och tolka HLA-typning. Nästa generations sekvensering (NGS) kan sekvensera stora mängder DNA i ett enda körningspass, vilket möjliggör en mer fullständig och noggrann HLA-typning — den teknik som ligger till grund för Cytions högupplösta typning för varje rad i denna databas. Förbättrad programvara för analys av HLA-typning har också bidragit till att övervinna utmaningar kopplade till sällsynta alleler.