Cellule KGN — Una linea cellulare tumorale umana di tipo granulosa con capacità steroidogenica per la ricerca riproduttiva ed endocrina

Introduzione

La linea cellulare KGN è una linea cellulare tumorale umana di tipo granulosa ovarica steroidogenica ampiamente utilizzata nella biologia riproduttiva, nell’endocrinologia e nella ricerca sul cancro ovarico. Istituita nel 2001 da Nishi, Yanase e colleghi, la linea KGN è stata derivata da una paziente affetta da carcinoma invasivo a cellule della granulosa ovarica ed è diventata rapidamente uno dei modelli in vitro più preziosi per lo studio della funzione delle cellule della granulosa, della steroidogenesi e dei meccanismi molecolari alla base di condizioni quali la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). La linea conserva caratteristiche fisiologiche fondamentali delle cellule della granulosa umana, tra cui l’espressione funzionale del recettore dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e un’attività misurabile dell’aromatasi. Queste proprietà rendono le cellule KGN uno strumento indispensabile per lo studio della regolazione ormonale, della follicologenesi ovarica, dell’insulino-resistenza e delle risposte cellulari agli interferenti endocrini. I ricercatori di tutto il mondo si affidano alle cellule KGN per modellare la disfunzione delle cellule della granulosa, studiare la biologia mitocondriale e vagliare composti terapeutici candidati rilevanti per la medicina riproduttiva.

Punti chiave

• La KGN è una linea cellulare tumorale ovarica umana simile alle cellule della granulosa, derivata da un carcinoma invasivo a cellule della granulosa e caratterizzata da attività steroidogenica.
• Le cellule KGN esprimono un recettore FSH funzionale e mostrano un’attività aromatasica stimolabile dall’FSH e dal cAMP.
• La linea presenta la caratteristica mutazione somatica FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G) riscontrata nei tumori a cellule della granulosa ovarica di tipo adulto.
• Le cellule KGN sono ampiamente utilizzate per modellare la fisiopatologia della PCOS, l’apoptosi delle cellule della granulosa, la disfunzione mitocondriale e le risposte agli interferenti endocrini.
• La vitalità dopo lo scongelamento supera il 99% e la linea mantiene caratteristiche di crescita stabili nel corso di più passaggi.
• Per le KGN sono disponibili pubblicamente dati omici completi, tra cui set di dati relativi a proteomica, trascrittomica, sequenziamento dell’esoma completo e screening farmacologico.

Che cos'è il KGN?

Il KGN (numero di accesso Cellosaurus CVCL_0375) è stato derivato dallo strato di cellule della granulosa ovarica di una paziente di 63 anni a cui era stato diagnosticato un tumore maligno a cellule della granulosa ovarica. Nishi et al. hanno creato la linea da una recidiva del carcinoma a cellule della granulosa insorta dopo la menopausa, rendendola una delle pochissime linee cellulari umane simili alle cellule della granulosa autenticate a disposizione dei ricercatori [1]. La linea presenta un cariotipo anomalo 45,XX, 7q-, -22 ed è portatrice della mutazione somatica eterozigote FOXL2 p.Cys134Trp (c.402C>G), una caratteristica distintiva dei tumori a cellule granulose ovariche di tipo adulto [2] [3]. Il suo tempo di raddoppio della popolazione è di circa 46–47 ore. Le cellule KGN sono incluse nel progetto sulle linee cellulari COSMIC e nella Cancer Dependency Map (DepMap), e sono disponibili al pubblico set di dati omici completi — che coprono la metilazione del DNA, il sequenziamento dell’esoma completo, la proteomica, la trascrittomica, l’analisi con array SNP e lo screening farmacologico — [4] [5] [6].

Informazioni sulla coltura cellulare

KGN – Bassa confluenza

KGN – Alta confluenza

Vantaggi delle cellule KGN

Le cellule KGN offrono una piattaforma in vitro unica e ben convalidata che riproduce fedelmente la fisiologia delle cellule della granulosa umana. A differenza delle linee non steroidogeniche immortalizzate, le cellule KGN mantengono la capacità di secernere pregnenolone e progesterone, e la loro attività aromatasica è ulteriormente inducibile dalla stimolazione con FSH e AMP ciclico [1]. Ciò le rende particolarmente adatte allo studio della steroidogenesi, dei meccanismi di feedback ormonale e delle vie biochimiche alla base della maturazione dei follicoli ovarici. La presenza di un recettore FSH funzionale distingue le cellule KGN dalla maggior parte delle altre linee simili alle cellule della granulosa esaminate in letteratura [7]. La loro morfologia aderente, di tipo epiteliale, facilita inoltre i test standard basati sulla microscopia.

Le cellule KGN dimostrano una stabilità eccezionale nel corso di molteplici passaggi. Le specifiche del prodotto indicano una vitalità superiore al 99% sia dopo lo scongelamento che prima del congelamento, con vitalità nelle subcolture costantemente superiori al 98% nell’arco di cinque passaggi. Questa robustezza supporta programmi sperimentali a lungo termine riproducibili. La linea fa parte di importanti iniziative multi-omiche, fornendo ai ricercatori un ricco contesto di dati di riferimento genomici, trascrittomici e proteomici disponibili al pubblico [6] [8]. La mutazione eterozigote FOXL2 p.Cys134Trp rende inoltre le cellule KGN un modello geneticamente definito per lo studio della biologia dei tumori a cellule della granulosa di tipo adulto [3].

Limiti delle cellule KGN

Nonostante i loro numerosi punti di forza, le cellule KGN presentano importanti limitazioni che i ricercatori devono tenere in considerazione. Trattandosi di una linea derivata da tumore con un cariotipo anomalo (45,XX, 7q-, -22), le cellule KGN potrebbero non replicare appieno il comportamento delle cellule della granulosa primarie normali e non trasformate. Il loro profilo steroidogenico è incompleto: sebbene secernano pregnenolone e progesterone e mostrino attività aromatasica, producono pochi o nessun steroide 17α-idrossilato, deidroepiandrosterone, androstenedione o estradiolo in condizioni di coltura basali [1]. I ricercatori che studiano l’intera cascata steroidogenica dovrebbero integrare gli esperimenti sulle cellule KGN con modelli di cellule primarie o animali.

Inoltre, Imai et al. hanno documentato che le cellule KGN possono subire una trasformazione fenotipica spontanea a passaggi più elevati, acquisendo un carattere più invasivo, simile a quello delle metastasi [9]. Questo cambiamento comportamentale dipendente dal numero di passaggi significa che un attento monitoraggio dei passaggi è essenziale per garantire la coerenza sperimentale. Il tempo di raddoppio della popolazione relativamente lungo, pari a circa 46–47 ore, allunga inoltre i tempi sperimentali rispetto alle linee che si dividono più rapidamente. Inoltre, trattandosi di una linea cellulare di origine genetica dell’Asia orientale, i risultati dovrebbero essere interpretati tenendo conto delle potenziali variazioni genetiche specifiche della popolazione [8].

Applicazioni

PCOS e disfunzione delle cellule della granulosa

Le cellule KGN sono diventate uno degli strumenti in vitro più ampiamente utilizzati per lo studio delle basi molecolari della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). I ricercatori trattano abitualmente le cellule KGN con diidrotestosterone (DHT), lipopolisaccaride (LPS) o acidi grassi liberi per replicare l’eccesso di androgeni e l’ambiente infiammatorio caratteristici delle cellule della granulosa nella PCOS. Zhou et al. hanno eseguito il sequenziamento del trascrittoma delle cellule della granulosa di pazienti affette da PCOS e hanno utilizzato le cellule KGN per convalidare FN1 come gene centrale che regola la proliferazione delle cellule della granulosa attraverso le vie di segnalazione PI3K-Akt, MAPK e TGF-beta; il knockdown di FN1 nelle cellule KGN ha soppresso significativamente la proliferazione [10].

Numerosi studi hanno sfruttato le cellule KGN per analizzare le vie di morte cellulare nella PCOS. Cai et al. hanno dimostrato che la N6-metilazione di TRAF6 mediata da WTAP promuove la ferroptosi nelle cellule KGN, collegando la modificazione m6A dell’RNA alla patogenesi della PCOS [11]. Zhang et al. hanno utilizzato cellule KGN trattate con IFN-γ insieme a cellule della granulosa derivate da pazienti per dimostrare che la PANoptosi mediata da AIM2 — una forma convergente di morte cellulare programmata che combina piroptosi, apoptosi e necroptosi — determina la disfunzione ovulatoria nella PCOS [12]. Shen et al. hanno inoltre impiegato le cellule KGN per esplorare in che modo l’iperomocisteinemia comprometta la funzione delle cellule della granulosa e riduca i tassi di embrioni di alta qualità nelle pazienti affette da PCOS sottoposte a FIVET/ICSI [13].

Le cellule KGN sono state utilizzate anche come piattaforma per testare terapie candidate. Zhang et al. hanno dimostrato che il resveratrolo allevia l’infiammazione associata alla PCOS nelle cellule KGN trattate con LPS, sopprimendo l’espressione di AIM2 e riducendo le citochine infiammatorie, tra cui IL-6, IL-1β, MCP-1 e COX2 [14]. Lian et al. hanno utilizzato le cellule KGN per confermare che il miR-143-5p esosomiale del liquido follicolare agisce su RASAL2 per indurre una proliferazione aberrante delle cellule della granulosa nella PCOS, stabilendo un asse di comunicazione mediato dagli esosomi rilevante per la disfunzione ovulatoria [15]. Yao et al. hanno impiegato cellule KGN trattate con DHT e acidi grassi liberi nell’ambito di uno studio integrativo volto a identificare FCGBP come fattore molecolare comune alla comorbilità tra PCOS e NAFLD [16].

Disturbi endocrini e tossicologia ambientale

Le cellule KGN rappresentano un modello consolidato per valutare gli effetti specifici sulle cellule della granulosa dei perturbatori endocrini ambientali. Il loro recettore funzionale dell’FSH e l’attività inducibile dell’aromatasi le rendono indicatori particolarmente sensibili dei composti che interferiscono con la biosintesi degli estrogeni. Alcuni studi hanno utilizzato le cellule KGN per dimostrare che il bisfenolo A (BPA) induce l’apoptosi attraverso l’attivazione, dipendente dal GPER, della via ROS/Ca²⁺-ASK1-JNK, stabilendo un nesso meccanicistico tra un plastificante onnipresente e la morte delle cellule della granulosa [25]. Analogamente, è stato dimostrato che il bisfenolo AF (BPAF) induce l’apoptosi delle cellule KGN in modo dose-dipendente attraverso il recettore beta degli estrogeni (ERβ) e la cascata ROS-ASK1-JNK MAPK, evidenziando la sensibilità delle cellule della granulosa agli analoghi del bisfenolo strutturalmente correlati [26].

Le cellule KGN sono state utilizzate anche per valutare la tossicità riproduttiva di nuovi nanomateriali. Liang et al. hanno dimostrato che i punti quantici di zolfo (SQD) — nanomateriali privi di metalli pesanti con ampie applicazioni industriali — causano la ferroptosi sia nei trofoblasti placentari umani che nelle cellule della granulosa ovarica KGN, e inducono esiti avversi della gravidanza nei topi [17]. Questo studio ha consolidato le cellule KGN come un indicatore cellulare umano fondamentale in un quadro tossicologico multilivello che abbraccia endpoint molecolari, cellulari e a livello dell’intero organismo. La sensibilità costante delle cellule KGN agli agenti che inducono stress ossidativo in diverse classi chimiche sottolinea il loro valore nei programmi di screening tossicologico riproduttivo.

Biologia mitocondriale e invecchiamento ovarico

Un corpus di ricerche emergenti utilizza le cellule KGN per studiare i meccanismi mitocondriali alla base della senescenza delle cellule della granulosa e dell’invecchiamento ovarico. Shim et al. hanno indagato se la prostaglandina D2 (PGD2) potesse ripristinare la competenza ovarica attraverso un rimodellamento mitocondriale coordinato, utilizzando cellule KGN insieme a cellule ovariche primarie provenienti da topi anziani ed embrioni preimpianto. La PGD2 ha migliorato la vitalità delle cellule KGN, attenuato l’attività della β-galattosidasi associata alla senescenza, ripristinato l’integrità della rete mitocondriale, aumentato il potenziale di membrana mitocondriale e incrementato la produzione di ATP [18]. Questi risultati indicano la PGD2 come un potenziale mediatore del controllo di qualità mitocondriale nelle cellule della granulosa che invecchiano.

Teng et al. hanno studiato come la comunicazione tramite giunzioni comunicanti mediata dalla connessina 43 (CX43) venga interrotta durante l’invecchiamento ovarico e hanno utilizzato cellule KGN per convalidare il meccanismo d’azione del peptide ZP123 nel ripristino dell’accoppiamento mediato da CX43 [19]. Zhu et al. hanno impiegato cellule KGN e un modello murino di riserva ovarica ridotta indotta da ciclofosfamide per dimostrare che le pillole Qilin proteggono le cellule della granulosa sopprimendo l’iperattivazione patologica della mitofagia mediata da PINK1/Parkin [20]. Questi studi dimostrano collettivamente che le cellule KGN forniscono un modello cellulare umano maneggevole per analizzare la mitofagia, le dinamiche del potenziale di membrana e altri parametri mitocondriali rilevanti per l’invecchiamento riproduttivo femminile.

Birkebæk et al. hanno utilizzato le cellule KGN per valutare in che modo l’N-carbamoil-L-glutammato (NCG), un analogo dell’attivatore allosterico della CPS1 mitocondriale, influenzi la proliferazione delle cellule della granulosa, i livelli di arginina e la segnalazione di mTORC1 durante l’attivazione follicolare [21]. Shin et al. hanno utilizzato le cellule KGN nell’ambito di uno studio più ampio volto a verificare se il fattore di crescita placentare (PlGF), secreto dalle cellule staminali mesenchimali di origine placentare, protegga le cellule della granulosa ovarica dal danno ossidativo, dimostrando effetti antiossidanti e citoprotettivi rilevanti per l’insufficienza ovarica [22].

Biologia e oncologia dei tumori a cellule della granulosa

In quanto linea cellulare derivata direttamente da un carcinoma invasivo a cellule della granulosa, la KGN funge da modello primario per comprendere la biologia molecolare dei tumori a cellule della granulosa ovarici (GCT). Il fondamentale articolo di Nishi et al. descriveva in dettaglio le caratteristiche fondanti della linea: la KGN presentava un tempo di raddoppio della popolazione di circa 46,4 ore, un cariotipo anomalo e un profilo steroidogenico coerente con la differenziazione delle cellule della granulosa [1]. Fondamentalmente, Nishi et al. hanno dimostrato che le cellule KGN esprimevano un recettore FSH funzionale e mostravano un’attività dell’aromatasi stimolabile, rendendo la linea un modello fisiologicamente rilevante sia per la biologia tumorale che per l’endocrinologia delle cellule della granulosa normali [1].

Studi successivi hanno confermato che la mutazione FOXL2 c.402C>G — presente nella stragrande maggioranza dei GCT di tipo adulto — è presente anche nelle cellule KGN, fornendo una validazione genetica della sua origine tumorale [2] [3]. Imai et al. hanno caratterizzato la capacità unica delle cellule KGN di trasformarsi spontaneamente in un fenotipo più aggressivo e invasivo a passaggi più elevati, affermando la linea come modello per lo studio della progressione e delle metastasi dei GCT [9]. Jiang et al. hanno utilizzato CRISPR/Cas9 per inattivare la filamina A (FLNA) nelle cellule KGN, rivelando che la FLNA regola la proliferazione, la progressione del ciclo cellulare, la migrazione e l’organizzazione del citoscheletro in presenza di stress meccanico, con implicazioni per la crescita tumorale del GCT [23].

A livello pan-canceroso, le cellule KGN hanno contribuito a studi su larga scala di farmacogenomica e proteomica. Iorio et al. hanno incluso le cellule KGN in un’analisi panoramica delle interazioni farmacogenomiche su 1.001 linee cellulari tumorali, mappando le alterazioni indotte dal cancro nei profili di sensibilità ai farmaci [5]. Gonçalves et al. hanno incorporato le cellule KGN in una mappa proteomica pan-cancro di 949 linee cellulari umane, quantificando 8.498 proteine e integrando dati multi-omici con la risposta ai farmaci e screening sull’essenzialità genica mediante CRISPR-Cas9 [6]. Questi set di dati su larga scala ampliano l’utilità delle cellule KGN ben oltre la biologia riproduttiva.

Steroidogenesi e segnalazione ormonale

Le cellule KGN conservano una capacità steroidogenica che le rende adatte allo studio delle vie di segnalazione ormonale che regolano la follicologenesi e la funzione endocrina ovarica. Havelock et al. hanno esaminato l’utilità delle linee cellulari di granulosa, comprese le KGN, e hanno sottolineato l’importanza dell’espressione del recettore dell’FSH e dell’attività dell’aromatasi come caratteristiche funzionali determinanti per la modellizzazione della biologia delle cellule di granulosa [7]. Le cellule KGN sono state utilizzate per studiare come i fitochimici modulino la steroidogenesi nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Ikrar et al. hanno adottato un approccio integrativo che combina trascrittomica, metabolomica, farmacologia di rete e validazione in vitro basata sulle cellule KGN per dimostrare che i composti derivati da Cinnamomum burmannii e Myristica fragrans possono modulare le vie di segnalazione steroidogeniche e dell’insulina in contesti rilevanti per la PCOS [24].

Le cellule KGN sono state utilizzate anche per studiare l’interfaccia tra la steroidogenesi e la morte cellulare programmata. La linea cellulare risponde all’eccesso di androgeni: è stato dimostrato che il salidroside allevia lo stress ossidativo e l’apoptosi indotti dal DHT nelle cellule KGN attraverso la via AMPK/Nrf2, dimostrando l’utilità delle cellule KGN per la valutazione di agenti citoprotettivi in ambienti iperandrogenici [27]. È stato dimostrato che l’acido arachidonico, presente in quantità elevate nel liquido follicolare delle pazienti affette da PCOS, induce stress ossidativo e sovraregola l’espressione di GDF15 nelle cellule KGN, collegando i mediatori lipidici nel microambiente follicolare alla disfunzione delle cellule della granulosa [28]. Nel loro insieme, questi studi illustrano come le cellule KGN colleghino le vie di segnalazione steroidogeniche, metaboliche e di risposta allo stress in un unico sistema in vitro umano.

Conclusione

Le cellule KGN occupano una posizione unica e indispensabile nella biologia riproduttiva e nell’endocrinologia ovarica. Sin dalla loro creazione e caratterizzazione da parte di Nishi et al. nel 2001, questa linea cellulare è diventata il modello di cellule simili alle cellule della granulosa umana più ampiamente utilizzato per lo studio della fisiopatologia della PCOS, dell’apoptosi delle cellule della granulosa e della morte cellulare programmata, della steroidogenesi, della disfunzione mitocondriale e della tossicità riproduttiva degli interferenti endocrini. La presenza di un recettore FSH funzionale, l’attività dell’aromatasi stimolabile e la caratteristica mutazione FOXL2 p.Cys134Trp conferiscono alle cellule KGN un’eccezionale rilevanza fisiologica e genetica. Le loro eccezionali caratteristiche di vitalità — costantemente superiori al 98% in tutti i passaggi — unite a ricchi set di dati multi-omici disponibili pubblicamente, le rendono uno strumento di ricerca altamente pratico e ben supportato. Che il vostro lavoro si concentri sulla sindrome dell’ovaio policistico, sulla biologia dei tumori a cellule della granulosa ovarica, sulla mitofagia, sull’insulino-resistenza o sugli effetti dei composti ambientali sulla funzione ovarica, le cellule KGN forniscono una piattaforma cellulare umana robusta e riproducibile. Visitate cytion.com per esplorare le specifiche complete del prodotto, visualizzare i dati di autenticazione e ordinare le cellule KGN per il vostro programma di ricerca.

Pubblicazioni principali

1. Nishi Y, Yanase T, Mu Y (2001) Creazione e caratterizzazione di una linea cellulare tumorale umana di tipo granulosa steroidogenica, KGN, che esprime un recettore funzionale dell’ormone follicolo-stimolante. Endocrinology. PMID: 11145608
2. Schrader KA, Gorbatcheva B, Senz J (2009) La specificità della mutazione somatica FOXL2 c.402C>G: un’indagine sui tumori solidi. PloS one. PMID: 19956657
3. Benayoun BA, Caburet S, Dipietromaria A (2010) Analisi funzionale della mutazione somatica p.Cys134Trp (c.402C>G) del gene FOXL2 associata al tumore a cellule della granulosa ovarica dell’adulto. PloS one. PMID: 20098707
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5. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Un panorama delle interazioni farmacogenomiche nel cancro. Cell. PMID: 27397505
6. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Mappa proteomica pan-tumorale di 949 linee cellulari umane. Cancer Cell. PMID: 35839778
7. Havelock JC, Rainey WE, Carr BR (2004) Linee cellulari di granulosa ovarica. Molecular and cellular endocrinology. PMID: 15541573
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9. Imai M, Muraki M, Takamatsu K (2008) Trasformazione spontanea di tumori a cellule della granulosa umane in un fenotipo aggressivo: una linea cellulare modello di metastasi. BMC Cancer. PMID: 18980698
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11. Cai Z, Liu R, Zhao L (2026) La N6-metilazione di TRAF6 mediata da WTAP favorisce la sindrome dell’ovaio policistico inducendo la ferroptosi. Reproductive Sciences. PMID: 42115577
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16. Yao Y, Si M, Ding H (2026) L’FCGBP collega lo squilibrio ormonale e la steatosi epatica nella comorbilità PCOS-NAFLD: uno studio integrativo bioinformatico e sperimentale. Frontiers in endocrinology. PMID: 42232754
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19. Teng H, Xie Q, Zhou C (2026) La somministrazione intraperitoneale di ZP123 migliora la qualità degli ovociti anziani ripristinando le giunzioni comunicanti delle cellule della granulosa e migliorando la funzione mitocondriale. Journal of Ovarian Research. PMID: 42174667
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21. Birkebæk SB, Amoushahi M, Lykke-Hartmann K (2026) L’attivazione della CPS1 mitocondriale favorisce l’attivazione dei follicoli ovarici dormienti attraverso l’aumento dell’arginina e la via mTORC1. Frontiers in Cell and Developmental Biology. PMID: 42111264
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27. Ji R, Jia FY, Chen X, Wang ZH, Jin WY, Yang J (2022) Il salidroside allevia lo stress ossidativo e l’apoptosi attraverso la via AMPK/Nrf2 nella linea cellulare di granulosa umana KGN indotta dal DHT. Archives of Biochemistry and Biophysics. PMID: 34813774
28. Ma Y, Zheng L, Wang Y, Gao Y, Xu Y (2022) L’acido arachidonico nel liquido follicolare della PCOS induce stress ossidativo in una linea cellulare tumorale della granulosa ovarica umana (KGN) e, in risposta, sovraregola l’espressione di GDF15. Frontiers in Endocrinology. PMID: 35634503