Células de Jurkat: el modelo de referencia de células T para la investigación en inmunología y leucemia

Introducción

Células de Jurkat, también conocida por los sinónimos JM, JM-Jurkat, Jurkat-FHCRC, FHCRC-11 y FCCH1024, constituye una de las líneas celulares T humanas más utilizadas en la investigación biomédica. Creada a mediados de la década de 1970 a partir de la sangre periférica de un paciente con leucemia linfoblástica aguda de células T infantil (también clasificada como leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras), la línea fue descrita por primera vez por Schneider, Schwenk y sus colaboradores en publicaciones de referencia de 1975 y 1977. [1][2] A lo largo de más de cinco décadas, las células Jurkat se han convertido en una herramienta indispensable para el estudio de la señalización del receptor de células T (TCR), la apoptosis, la producción de citocinas y la biología molecular de las neoplasias de células T. Su crecimiento robusto en cultivo en suspensión, su inmunofenotipo bien caracterizado y su amplia anotación ómica las convierten en un modelo de referencia fundamental en los campos de la inmunología, la oncología y el descubrimiento de fármacos.

Puntos clave

• Las células Jurkat (n.º de acceso CVCL_0065 en Cellosaurus) son una línea celular inmortalizada de leucemia de células T humanas derivada de la sangre periférica.
• Expresan los marcadores de superficie CD3, CD4 y CD45 y poseen un complejo receptor de células T funcional.
• Esta línea presenta mutaciones bien caracterizadas en BAX, TP53, NOTCH1, PTEN/INPP5D, MSH2, y MSH6, lo que lo convierte en un caso de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-alta).
• Las células Jurkat son fundamentales para la investigación sobre la señalización del TCR y han sentado las bases de gran parte de los conocimientos actuales sobre las vías de activación de las células T.
• Sirven como modelo de referencia para los estudios sobre la apoptosis, las pruebas de fármacos contra la leucemia y el desarrollo de la tecnología emergente de las células CAR-T.
• Para esta línea se dispone de una amplia base de datos multiómicos —que incluye proteómica, fosfoproteómica, metilación del ADN y perfiles de sensibilidad a fármacos— de acceso público.

¿Qué es la línea celular Jurkat?

La línea Jurkat se obtuvo a partir de la sangre periférica de un paciente varón de 14 años con leucemia linfoblástica aguda de tipo T infantil (leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras). La línea fue establecida por Schneider y Schwenk, quienes la describieron por primera vez como la línea celular «JM» en 1975, demostrando que los marcadores de células T se expresaban a lo largo de todo el ciclo celular. [1] Los análisis posteriores confirmaron que no presentaba el genoma del VEB y que pertenecía al linaje de las células T. [2][3] Los primeros estudios antigénicos realizados por Kaplan y Peterson demostraron que los antígenos asociados al linfoma de células T detectados en esta línea también estaban presentes en los linfocitos de la sangre del cordón umbilical, lo que vinculaba el modelo con la biología fisiológica de las células T. [4]

Desde el punto de vista inmunofenotípico, las células Jurkat expresan CD3, CD4 y CD45, presentan un receptor de células T reordenado y carecen de expresión de c-kit, lo que concuerda con un linaje linfoide. [5][6] El perfil de reordenamiento del gen TCR está bien definido y se ha utilizado como estándar de referencia en el diagnóstico de la clonalidad. [7] Desde el punto de vista citogenético, la línea es hipotetraploide, presenta una deleción característica en el brazo corto del cromosoma 2 y muestra un estado de MSI alto. [8] Entre las mutaciones somáticas clave se incluyen las mutaciones con pérdida de función en MSH2 (tonterías) y MSH6 (desplazamiento del marco de lectura) y BAX, un heterocigoto NOTCH1 mutación, heterocigótica TP53 mutación sin sentido e inactivación bialélica de INPP5D (SHIP1), lo que refleja el complejo panorama genómico de las neoplasias de células T.

Información sobre cultivos celulares

Células Jurkat – baja confluencia

Células Jurkat – alta confluencia

Ventajas de las células Jurkat

Las células Jurkat constituyen una plataforma excepcionalmente robusta para el estudio de la biología de las células T humanas. Crecen rápidamente en suspensión, con un tiempo de duplicación de entre 25 y 35 horas, lo que las hace idóneas para ensayos bioquímicos y funcionales a gran escala. La línea expresa un complejo TCR-CD3 completo y capaz de transmitir señales, junto con el correceptor CD4, lo que reproduce fielmente aspectos clave de la biología de las células T auxiliares. Su facilidad para la manipulación genética —evidenciada por el enorme catálogo de líneas derivadas knockout y reporteras— permite a los investigadores analizar con precisión los componentes individuales de la señalización. La línea celular ha sido plenamente autenticada mediante perfiles STR y da negativo en pruebas de contaminación por micoplasmas y virus no inherentes, lo que garantiza la reproducibilidad experimental. [9][10]

La amplitud de los datos multiómicos disponibles públicamente sobre las células Jurkat no tiene parangón entre las líneas celulares T. Esta línea está incluida en la Enciclopedia de Líneas Celulares Cancerosas (CCLE), el panel LL-100 de cánceres de sangre, el proyecto ENCODE y el Mapa de Dependencia del Cáncer, lo que proporciona a los investigadores anotaciones genéticas, transcriptómicas, proteómicas y de sensibilidad a los fármacos a nivel del genoma completo. [11][12][13] Esta rica anotación permite realizar análisis comparativos e integradores que resultarían poco viables con aislados de células T primarias. Además, el fondo mutacional bien caracterizado —que incluye deficiencias definidas en PTEN/SHIP1 y en la reparación de desajustes del ADN— convierte a las células Jurkat en un modelo manejable para estudiar simultáneamente la desregulación de la vía PI3K-Akt y la inestabilidad genómica. [14][15]

En aplicaciones de descubrimiento de fármacos, el formato de cultivo en suspensión simplifica la exposición a los compuestos y el muestreo. Las células Jurkat responden de forma sólida a la estimulación del TCR, al tratamiento con citocinas y a los estímulos proapoptóticos, lo que genera resultados reproducibles y cuantificables en ensayos de citocinas, citometría de flujo y ensayos de viabilidad. Su capacidad de respuesta tanto a los fármacos quimioterapéuticos clásicos como a los nuevos agentes dirigidos las ha convertido en una herramienta de cribado de primera línea en el desarrollo de fármacos contra la leucemia. Su participación en estudios farmacogenómicos de referencia, como el CCLE, ha validado aún más su utilidad predictiva. [16][17]

Limitaciones de las células Jurkat

A pesar de su uso generalizado, las células Jurkat presentan varias aberraciones genéticas bien documentadas que pueden dificultar la interpretación de los resultados experimentales. Esta línea celular carece de expresión funcional de la proteína BAX debido a mutaciones de desplazamiento del marco de lectura bialélicas, lo que la hace intrínsecamente resistente a determinados estímulos proapoptóticos que dependen de este efector. [15] La inactivación bialélica de SHIP1 (INPP5D) y la pérdida de la función de PTEN dan lugar a una activación constitutiva de la vía PI3K-Akt, lo que puede sesgar los resultados de los estudios sobre señalización. [14][18] Por lo tanto, los investigadores deben interpretar los datos sobre la apoptosis y la supervivencia teniendo en cuenta estas deficiencias específicas, y deberían validar los resultados clave en células T primarias o en modelos alternativos.

La línea presenta un nivel elevado de MSI debido a mutaciones homocigóticas con pérdida de función en los genes de reparación de desajustes. MSH2 y MSH6, lo que da lugar a unas tasas elevadas de acumulación de mutaciones secundarias durante un cultivo prolongado. [19][20] Esta inestabilidad genómica implica que las distintas cepas de laboratorio pueden haber divergido en sus perfiles mutacionales, lo que subraya la importancia de realizar una autenticación periódica de las líneas celulares mediante perfiles STR y de respetar el almacenamiento con pocos pases. El cariotipo hipotetraploide, la heterogeneidad en la ploidia y la deleción característica del cromosoma 2p añaden complejidad a la interpretación de los efectos de la dosis génica. [8]

Al tratarse de una línea celular cancerosa transformada, las células Jurkat no reproducen íntegramente la biología de los linfocitos T humanos primarios normales. En particular, la línea presenta genes activadores NOTCH1 mutaciones y un estado heterocigoto TP53 mutación sin sentido, características asociadas a la transformación maligna más que a la fisiología normal de las células T. [21][22] Por lo tanto, los resultados obtenidos en células Jurkat —en particular los relacionados con la función efectora citotóxica, el agotamiento o la diferenciación— deberían validarse en sistemas de células T primarias o en modelos in vivo adecuados antes de extraer conclusiones traslacionales.

Aplicaciones de las células Jurkat en la investigación

Señalización del receptor de células T y activación inmunitaria

Las células Jurkat han sido el modelo de referencia para descifrar la señalización del receptor de células T durante casi cinco décadas. La revisión histórica de Abraham y Weiss (2004) —el artículo más citado relacionado con esta línea celular— describió de forma exhaustiva cómo los estudios realizados con células Jurkat establecieron el marco fundamental de la señalización del TCR. [23] Ese trabajo demostró que los experimentos realizados con células Jurkat permitieron descubrir las funciones de Lck, ZAP-70 y LAT como quinasas proximales y adaptadores esenciales situados aguas abajo de la activación del TCR, descubrimientos que siguen siendo fundamentales para la inmunología moderna. Prácticamente todos los nodos principales del eje de señalización del TCR a NFAT/NF-κB/AP-1 se caracterizaron o validaron por primera vez en esta línea celular. [23]

Estudios recientes siguen recurriendo a las células Jurkat para la investigación sobre la activación de las células T. En las investigaciones sobre las propiedades inmunomoduladoras del sulforafano se utilizaron células Jurkat para demostrar que este isotiocianato natural atenúa los procesos iniciales de activación de las células T, entre ellos la producción de IL-2, la inducción de CD25 y la secreción de citocinas tras la estimulación del TCR. [24] Estos hallazgos establecen una base mecánica para los efectos antiinflamatorios de los compuestos de las crucíferas presentes en la dieta. De manera similar, un estudio sobre los inhibidores de la quinasa de células T inducible por interleucina-2 (ITK) utilizó células Jurkat para validar que unos nuevos compuestos covalentes basados en pirazol inhiben de forma potente la fosforilación posterior y la secreción de IL-2 tras la estimulación del TCR, con eficacia in vivo en un modelo murino. [25]

Las células Jurkat también se han utilizado para investigar cómo los factores de transcripción modulan la identidad de las células T en contextos patológicos. En un estudio sobre la deficiencia de TCF7 en la desregulación inmunitaria relacionada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se emplearon células Jurkat con el gen TCF7 inactivado junto con células T primarias de pacientes para validar una firma de la enfermedad compuesta por tres genes. El análisis por Western blot de células Jurkat con deficiencia de TCF7 sometidas a rescate genético confirmó el papel de TCF7 en el mantenimiento de los programas génicos linfoides de las células T. [26] Además, en los experimentos que analizaron la ubiquitinación mediada por STUB1 del factor de transcripción Fli-1 se utilizaron células Jurkat como plataforma in vitro para caracterizar el eje de señalización STUB1/Fli-1 relevante para el CD4⁺ Activación de las células T durante la inflamación. [27]

La apoptosis y los mecanismos de muerte celular

Las células Jurkat han sido durante mucho tiempo un modelo estándar para el análisis de las vías de señalización apoptótica en las células T, a pesar de su deficiencia en BAX. En una investigación sobre la regulación de la autofagia mitocondrial, se utilizaron células Jurkat con el gen FADD inactivado mediante CRISPR/Cas9 para demostrar que FADD regula el número de mitocondrias a través de mecanismos dependientes de PGC1-α y relacionados con la autofagia. [28] Los experimentos sobre la autofagia inducida por la rapamicina y la inhibición mediada por la cloroquina, evaluados mediante Western blot de LC3B y qPCR de mtCO1/β-globina, confirmaron que FADD desempeña un papel regulador en la mitofagia, independientemente de su función canónica como receptor de muerte.

Un estudio de gran relevancia desde el punto de vista mecánico sobre los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDK) utilizó células Jurkat junto con otros modelos de leucemia para demostrar que las CDK9 y las CDK12/13 —pero no las CDK relacionadas con el ciclo celular— inducen la apoptosis mediante la represión transcripcional de las proteínas antiapoptóticas de vida corta Mcl-1 y Bfl-1/A1. [29] Los inhibidores específicos AZD4573, atuveciclib, SR4835 y THZ531 provocaron fuertes respuestas apoptóticas en las células Jurkat, lo que permite definir la base mecánica de su potencial clínico. Estos hallazgos aclaran por qué los inhibidores de las CDK que actúan sobre la elongación de la ARN polimerasa II son más citotóxicos que los que actúan sobre las CDK del ciclo celular.

En los estudios sobre la regulación de los microARN se utilizaron células Jurkat para analizar cómo el LNA-anti-miR-92b y el LNA-anti-miR-181b modulan la expresión génica de BAX, BCL-2 y MCL-1 en la leucemia linfoblástica aguda. [30] Se demostró que la piperina, un alcaloide natural, sensibiliza las células Jurkat al alterar los perfiles de miARN y desplazar el equilibrio hacia los miembros proapoptóticos de la familia BCL-2. Por otra parte, una revisión exploratoria puso de relieve pruebas in vitro de que el ácido docosahexaenoico (DHA) ejerce efectos citotóxicos dependientes de la dosis y del tiempo en las células Jurkat a través de vías proapoptóticas, con efectos sinérgicos cuando se combina con los agentes quimioterapéuticos estándar utilizados en la LLA pediátrica. [31] El análisis histórico confirmó que la ausencia de la proteína BAX en las células Jurkat se debe a deleciones de una sola base en el microsatélite codificante, lo que tiene consecuencias funcionales en la resistencia a la apoptosis. [15]

Biología de la leucemia y desarrollo de fármacos

Como modelo de leucemia linfoblástica aguda de células T infantil (LLA de células T precursoras), las células Jurkat han sido fundamentales para caracterizar la genética molecular de las neoplasias de células T. Un trabajo pionero estableció que más del 50 % de las LLA-T humanas presentan mutaciones activadoras del gen NOTCH1, un hallazgo que se ha validado y ampliado utilizando la línea celular Jurkat y otros modelos de LLA-T. [21] Los análisis exhaustivos de mutaciones han identificado alteraciones frecuentes en p53, p. 16/p. 15, PTEN, y los genes implicados en la reparación de desajustes del ADN en diversas líneas celulares de T-ALL, incluida Jurkat, lo que permite trazar un retrato genómico detallado de esta enfermedad. [32][33][34][18]

Las estrategias de reutilización de fármacos han utilizado células Jurkat, junto con otros modelos de leucemia, para evaluar nuevos agentes anticancerígenos. Un estudio reciente ha examinado el potencial citotóxico de análogos de la tetraciclina modificados químicamente —entre ellos, el COL-3, la doxiciclina y la minociclina— en células Jurkat, K562 y KG-1a. [35] El COL-3 mostró la mayor potencia y moduló la vía JAK2/STAT3 y las proteínas de la familia BCL-2, lo que demostró la utilidad de las células Jurkat en el perfilado farmacológico mecanístico. Las células Jurkat se han utilizado además para evaluar sistemas de administración dirigida de fármacos: se evaluó la selectividad de una nanoplataforma de estructura metalorgánica de β-ciclodextrina decorada con anti-CD22-ScFv, cargada con daunorrubicina, fue evaluada en cuanto a su selectividad en células CD22-positivas frente a células CD22-negativas (Jurkat), lo que validó la especificidad del sistema de orientación. [36]

Varias iniciativas farmacogenómicas a gran escala han incluido las células Jurkat como parte de sus paneles de referencia. La Enciclopedia de Líneas Celulares Cancerosas (CCLE) y otros estudios farmacogenómicos de panorama general han analizado el perfil de las células Jurkat en cuanto a su sensibilidad a cientos de compuestos, relacionando las características genómicas con las vulnerabilidades terapéuticas. [11][16] Los análisis multiómicos integrativos de líneas celulares de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, incluida la línea Jurkat, han permitido identificar correlaciones entre la respuesta a los fármacos y el linaje celular, así como nuevos candidatos terapéuticos, lo que proporciona un marco para la medicina de precisión en la leucemia pediátrica. [17] Los estudios de autenticidad confirmaron que la línea mantiene unas características de crecimiento estables y unas huellas genéticas constantes durante el cultivo a largo plazo. [37]

Investigación en proteómica, glicómica y multiómica

Las células Jurkat se han convertido en un estándar de referencia para la proteómica a gran escala y el perfilado de modificaciones postraduccionales (PTM). Un estudio cuantitativo pionero sobre el acetiloma, realizado mediante espectrometría de masas de alta resolución —en el que se incluyeron células Jurkat—, identificó 3.600 sitios de acetilación de lisina en 1.750 proteínas, revelando que la acetilación se dirige preferentemente a grandes complejos macromoleculares y co-regula funciones celulares fundamentales, como la remodelación de la cromatina y la progresión del ciclo celular. [38] Del mismo modo, la metodología UbiSite utilizó células Jurkat para identificar más de 63 000 sitios de ubiquitinación únicos en 9 200 proteínas, incluida la ubiquitinación generalizada en el extremo N-terminal, lo que supuso un avance en el campo de la biología de la ubiquitina. [39]

Los estudios de fosfoproteómica también se han basado en gran medida en las células Jurkat. El «Atlas ampliado de fosfopéptidos humanos basado en múltiples proteasas» incorporó datos de Jurkat para definir un atlas menos sesgado de 37 771 fosfopéptidos únicos y 18 430 sitios de fosforilación únicos, lo que puso de manifiesto el sesgo triptico en los repositorios públicos y el valor de los enfoques multienzimáticos. [40] Los análisis proteómicos comparativos realizados en once líneas celulares comunes, entre ellas Jurkat, revelaron que, a pesar de sus distintos orígenes celulares, la cobertura del proteoma sigue siendo sorprendentemente homogénea, y que se observan patrones de expresión específicos de cada tipo celular en el caso de proteínas de señalización clave. [41] El mapeo proteómico «pan-canceroso» de 949 líneas celulares cancerosas ha permitido situar a Jurkat en un amplio panorama de biomarcadores proteicos relacionados con la sensibilidad a los fármacos y la vulnerabilidad del cáncer. [42]

Los estudios de glicómica han caracterizado los perfiles de N-glicanos de las proteínas de la membrana celular de Jurkat, revelando patrones específicos de cada tipo celular en la unión del ácido siálico y en la expresión de las glicosiltransferasas, que distinguen a las células Jurkat de las líneas de células B y mieloides. [43] En un estudio proteómico cuantitativo exhaustivo sobre la O-GlcNAcilación de proteínas se utilizaron células Jurkat como uno de los tres modelos celulares humanos para demostrar las respuestas específicas de cada tipo celular y las respuestas comunes de la modificación O-GlcNAc bajo inhibición de la N-glicosilación, identificándose más de 1.000 proteínas O-GlcNAciladas. [44] El análisis dinámico de los perfiles de metilación del ADN en 82 líneas celulares humanas, entre ellas Jurkat, ha puesto de manifiesto la relación entre los patrones de metilación, la expresión génica y las firmas epigenéticas específicas del cáncer. [45]

Tecnología de células CAR-T e inmunoterapia

Las células Jurkat han adquirido un papel destacado en el campo emergente de la tecnología de células CAR-T y la ingeniería de receptores sintéticos. En un estudio de prueba de concepto se desarrolló un biosensor de imagen óptica rápida (ROI) sin marcadores, con análisis basado en el aprendizaje automático, para la cuantificación directa de células CAR-T a partir de sangre total, utilizando células Jurkat añadidas a muestras de sangre para validar el rendimiento de la detección. [46] Este enfoque respondía a la necesidad clínica fundamental de realizar un seguimiento en tiempo real de la expansión de las células CAR-T sin los costes ni los retrasos que conllevan los métodos de laboratorio convencionales.

En el contexto de las plataformas de receptores terapéuticos de última generación, las células Jurkat sirvieron como principal sistema de validación in vitro para comparar las arquitecturas de receptores sintéticos SNIPR, synNotch y TRUCK, adaptadas para la enfermedad de Alzheimer. [47] Las tres plataformas se expresaron en células Jurkat utilizando un dominio de unión dirigido contra la beta-amiloide, y se cuantificó la expresión del transgén mediada por el receptor para comparar su rendimiento relativo. Las células Jurkat también contribuyeron a la evaluación de una nueva formulación de conservación hipotérmica (SUL-138) para productos de células CAR-T de grado clínico, en la que las células Jurkat sirvieron como sustrato modelo de células T para evaluar la estabilidad mitocondrial y la viabilidad celular durante el almacenamiento en frío y el recalentamiento. [48]

Las células Jurkat también se han utilizado como fuente de vesículas extracelulares pequeñas (sEV) para aplicaciones en nanomedicina. Las sEV aisladas de las células Jurkat mediante cromatografía de exclusión por tamaño se cargaron con curcumina mediante sonicación para generar una formulación terapéutica dirigida para el carcinoma escamoso oral. [49] Los ensayos in vitro e in vivo demostraron que las sEV derivadas de Jurkat potenciaban los efectos supresores de tumores de la curcumina, lo que pone de manifiesto la versatilidad de esta línea celular como fuente de material biológico más allá de su uso clásico como modelo de señalización. Una plataforma de perfusión de bazo acelular y normotérmica validó además los mecanismos de inmunosupresión con esteroides utilizando células T efluentes, comparándolas con los valores de referencia transcripcionales de las células Jurkat. [50]

Conclusión

Las células Jurkat (CVCL_0065) se han ganado su estatus como modelo de referencia de las células T humanas gracias a cinco décadas de contribuciones transformadoras en los campos de la inmunología, la oncología y la biología molecular. Desde la elucidación del paradigma básico de la señalización del TCR hasta facilitar la investigación de vanguardia con células CAR-T, esta línea derivada de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras sigue sustentando descubrimientos de importancia fundamental y traslacional. Su panorama mutacional bien caracterizado, su amplia anotación multiómica y su facilidad para la ingeniería genética la convierten en una herramienta insustituible, siempre que los investigadores tengan en cuenta sus limitaciones genéticas específicas. Tanto si tu investigación se centra en la activación de las células T, la apoptosis, la sensibilidad a los fármacos contra la leucemia o la inmunoterapia de última generación, Células de Jurkat ofrecen una base contrastada y bien validada. Consulta las especificaciones completas, incluyendo el Células Jurkat E6.1 subclon, o haz un pedido en cytion.com.

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