Systém lidských leukocytových antigenů (HLA) — a buňky, které jej nesou.

Tento systém lidských leukocytárních antigenů (HLA), známý také jako hlavní histokompatibilní komplex (MHC), je komplex genů umístěných na chromozomu 6, které kódují proteiny na povrchu buněk zodpovědné za regulaci imunitního systému. Systém HLA hraje klíčovou roli v obraně organismu proti nemocem, neboť pomáhá imunitnímu systému rozlišovat mezi vlastními a cizími buňkami. Mutace v genech HLA byly spojeny s autoimunitními onemocněními, včetně diabetu 1. typu a celiakie, a komplex HLA je hlavním určujícím faktorem kompatibility při transplantaci orgánů.

Systém HLA se dělí na dvě třídy: HLA třídy I (HLA-A, -B, -C) a třída II (HLA-DR, -DP, -DQ). Glykoproteiny HLA mají rozhodující podíl na obraně proti cizím antigenům a určují imunologickou identitu jedince. Jedná se o genetický systém, o kterém Paul Ehrlich na počátku 20. století předpokládal, že je zodpovědný za rozlišení mezi „vlastním“ a „cizím“ — mezi tolerancí vůči vlastní tkáni a aktivní imunitní obranou proti cizím vetřelcům.

Rakovinné buňky s určeným HLA typem od společnosti Cytion

Cytion si klade za cíl poskytovat lékařským a imunologickým výzkumným organizacím rozmanité HLA haplotypy, které reprezentují jedinečný HLA komplex daného jedince. Toho je dosaženo sběrem B-LCL a různých lidských nádorových buněčných linií a provedením HLA typizace pomocí NGS s vysokým rozlišením. Naše sbírka zahrnuje širokou škálu nádorových buněk z různých orgánů s určeným HLA typem, které se používají k testování potenciálních terapií a detekci zkřížených reakcí. Díky 272 okamžitě dostupným buněčným liniím s určeným HLA typem můžete eliminovat potřebu provádět typizaci HLA buněk ve vlastní laboratoři.

Umístění a struktura

Genový komplex HLA se nachází na krátkém rameni chromozomu 6, v pozici 21,3, a zabírá úsek o délce 3 Mbp. Tento komplex zahrnuje geny, které kódují různé proteiny na buněčném povrchu, včetně molekul HLA třídy I a II a složek komplementového systému. Systém HLA je vysoce polymorfní, přičemž každý gen HLA má mnoho alel, což umožňuje rozmanitou škálu prezentací antigenů.

Polymorfismus

Geny HLA jsou vysoce polymorfní, což znamená, že mají mnoho alel, které umožňují jemné ladění adaptivního imunitního systému. Tato rozmanitost je nezbytná pro obranu proti nemocem – pravděpodobnost, že by se dva nepříbuzní jedinci shodovali ve všech lokusech HLA, je extrémně nízká. Polymorfismus je také klíčovým faktorem při transplantaci orgánů, kde je shoda HLA typů dárce a příjemce zásadní pro prevenci odmítnutí transplantátu.

Vztah k MHC

Systém HLA je lidskou verzí hlavního histokompatibilního komplexu (MHC), který se vyskytuje u mnoha živočichů. Geny MHC se podílejí na imunitní odpovědi a systém HLA kóduje molekuly MHC u lidí. Systém HLA zahrnuje geny, které kódují molekuly HLA třídy I i II, které prezentují peptidy z vnitřku i vnějšku buňky.

Funkce

Molekuly HLA třídy I jsou kódovány třemi geny HLA: HLA-A, HLA-B a HLA-C. Tyto molekuly prezentují peptidy z vnitřku buňky, což umožňuje imunitnímu systému identifikovat a zničit infikované nebo abnormální buňky. Molekuly HLA třídy I mají zásadní význam pro buněčnou imunitu, při níž T-buňky rozpoznávají a ničí abnormální nebo infikované buňky.

Prezentace peptidů

Molekuly HLA třídy I prezentují peptidy vzniklé rozkladem bílkovin v proteasomech. Tyto peptidy mají obvykle délku 8–10 aminokyselin, ačkoli nedávný výzkum ukázal, že na molekulách MHC I mohou být prezentovány i delší peptidy (11–14 aminokyselin). Cizí antigeny prezentované molekulami MHC třídy I přitahují cytotoxické T-lymfocyty, které prezentující buňku zničí.

Úloha v imunitním systému

Molekuly HLA třídy I hrají klíčovou roli při identifikaci a ničení infikovaných nebo abnormálních buněk. Je-li buňka infikována virem, molekuly HLA třídy I prezentují fragmenty virového proteinu na povrchu buňky, což umožňuje CD8+ T-buňkám infikovanou buňku rozpoznat a eliminovat. Tento proces je zásadní pro obranu organismu proti intracelulárním patogenům a zhoubným nádorům.

Zabíječské T-buňky

Zabíječské T-buňky, nazývané také CD8-pozitivní neboli cytotoxické T-buňky, jsou T-lymfocyty, které rozpoznávají a ničí buňky prezentující cizí antigeny. Tyto buňky jsou klíčové pro buněčnou imunitu a hrají zásadní roli v obraně proti infekčním onemocněním. Molekuly HLA třídy I mají klíčový význam pro aktivaci zabíječských T-buněk a pro nasměrování jejich činnosti k ničení infikovaných nebo abnormálních buněk.

Funkce

Molekuly HLA třídy II prezentují peptidy pocházející z vnějšího prostředí buňky, což umožňuje imunitnímu systému rozpoznat extracelulární patogeny a reagovat na ně. Molekuly třídy II stimulují množení T-pomocných buněk, které následně podněcují produkci protilátek B-buňkami.

Prezentace peptidů

Molekuly HLA třídy II prezentují antigeny z vnějšího prostředí buňky T-lymfocytům. Tyto antigeny stimulují množení T-pomocných buněk, které následně podněcují B-buňky produkující protilátky k tvorbě protilátek specifických pro daný antigen. Regulační T-buňky potlačují reakce na vlastní antigeny.

Úloha v imunitním systému

Molekuly HLA třídy II hrají klíčovou roli při identifikaci extracelulárních patogenů a při reakci na ně. Tím, že prezentují antigeny pomocným T-buňkám, stimulují molekuly třídy II tvorbu protilátek B-buňkami, které následně neutralizují extracelulární patogeny. Tento proces je zásadní pro humorální obranu organismu.

T-pomocné buňky

T-pomocné buňky (CD4-pozitivní T-buňky) jsou T-lymfocyty, které rozpoznávají antigeny prezentované molekulami HLA třídy II. Tyto buňky hrají klíčovou roli při stimulaci tvorby protilátek B-buňkami, které neutralizují extracelulární patogeny. Molekuly HLA třídy II mají zásadní význam pro aktivaci T-pomocných buněk a koordinaci humorální imunitní odpovědi.

Funkce

Molekuly HLA třídy III jsou kódovány geny, které produkují složky komplementového systému – složky vrozené imunity, která pomáhá ničit cizí vetřelce. Komplementový systém se skládá z bílkovin, které společně ničí bakterie a viry tím, že tvoří membránový útočný komplex, jenž proráží buněčnou membránu napadajícího mikroorganismu.

Úloha v obraně proti nemocem

Molekuly HLA třídy III jsou nezbytné pro obranu proti nemocem a hrají klíčovou roli při aktivaci komplementového systému. Komplementový systém je nedílnou součástí obrany organismu proti infekčním onemocněním a ničí bakterie a viry. Geny HLA třídy III kódují proteiny, které tvoří komplementový systém, a jsou tak nezbytné pro správnou funkci imunitního systému.

Souvislost s odmítnutím transplantovaného orgánu

Molekuly HLA třídy III se rovněž podílejí na odmítnutí transplantovaného orgánu. Kromě molekul třídy I a třídy II přispívají i molekuly třídy III k imunitní reakci proti transplantované tkáni. Proteiny kódované geny třídy III se podílejí na zánětlivé reakci, která může vést k odmítnutí transplantátu.

Další funkce

Molekuly HLA třídy III byly rovněž spojeny s dalšími biologickými procesy, včetně apoptózy (programované buněčné smrti) a regulace imunitní reakce. Výzkum naznačuje, že určité alely třídy III mohou být spojeny se zvýšeným rizikem vzniku některých onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a různé autoimunitní poruchy.

Souvislost mezi HLA a autoimunitními onemocněními

Molekuly HLA se dědí a určité typy HLA souvisejí s autoimunitními onemocněními. U lidí s konkrétními HLA antigeny je vyšší pravděpodobnost vzniku autoimunitních onemocnění, mezi něž patří diabetes 1. typu, ankylozující spondylitida, revmatoidní artritida, celiakie, systémový lupus erythematodes, myasthenia gravis, myozitida s inkluzními tělísky, Sjögrenův syndrom a narkolepsie.

Relativní riziko

Různé alely HLA jsou spojeny s různými autoimunitními onemocněními a relativní riziko se liší podle typu HLA. Tato HLA-B27 Tato alela zvyšuje riziko ankylozující spondylitidy, reaktivní artritidy a akutní přední uveitidy. Tato HLA-DR2 Tato alela je spojena se zvýšeným rizikem systémového lupus erythematosus. Tato HLA-DR3 Tato alela je spojena se zvýšeným rizikem autoimunitní hepatitidy, primárního Sjögrenova syndromu a diabetu 1. typu.

Typizace HLA v diagnostice a léčbě

Typizace HLA se využívá jako nástroj při diagnostice a léčbě autoimunitních onemocnění. U celiakie a diabetu 1. typu typizace HLA výrazně zvýšila jistotu diagnózy. U celiakie je typizace HLA jediným účinným prostředkem k rozlišení mezi ohroženými a neohroženými příbuznými prvního stupně ještě před výskytem někdy nevratných příznaků.

HLA a rakovina

Onemocnění zprostředkovaná HLA se rovněž podílejí na rozvoji rakoviny. Enteropatie vyvolaná citlivostí na lepek je spojena se zvýšeným výskytem T-buněčného lymfomu spojeného s enteropatií a Homozygoti pro DR3-DQ2 patří do skupiny s nejvyšším rizikem – téměř 80 % případů T-buněčného lymfomu spojeného s enteropatií vyvolanou citlivostí na lepek se vyskytuje právě u této skupiny pacientů.

Význam typizace HLA

Typizace HLA je laboratorní test, který určuje HLA antigeny dané osoby. Je nezbytná pro výběr vhodných dárců a příjemců při transplantaci orgánů, pro odhad rizika vzniku určitých onemocnění a pro volbu léčby autoimunitních onemocnění.

Techniky

Techniky typizace HLA sahají od sérologických metod, které k detekci HLA antigenů na povrchu buněk využívají protilátky, až po molekulární metody, které k analýze využívají amplifikaci HLA genů pomocí PCR. Metody založené na PCR jsou stále častěji upřednostňovány díky svému vyššímu rozlišení a schopnosti detekovat vzácné alely.

Omezení

Navzdory svému významu má typizace HLA svá omezení. Systém HLA je vysoce polymorfní – pro každý gen HLA existuje mnoho alel –, což ztěžuje nalezení dokonalé shody pro transplantaci. Typizace HLA může být také nákladná a časově náročná a interpretace výsledků může být u vzácných nebo nových alel obtížná.

Nejnovější vývoj

Díky nejnovějšímu vývoji je typizace HLA snazší jak z hlediska provedení, tak z hlediska interpretace výsledků. Sekvenování nové generace (NGS) dokáže sekvenovat velké množství DNA v jediném cyklu, což umožňuje úplnější a přesnější typizaci HLA – tato technologie je základem vysoce přesné typizace společnosti Cytion, která se uplatňuje u všech záznamů v této databázi. Vylepšený software pro analýzu typizace HLA rovněž pomohl překonat obtíže spojené se vzácnými alelami.