Системата на човешките левкоцитни антигени (HLA) — и клетките, които я носят.

The система на човешките левкоцитни антигени (HLA), известен още като главния хистосъвместимостен комплекс (MHC), е комплекс от гени, разположени на хромозома 6, които кодират протеини на клетъчната повърхност, отговорни за регулирането на имунната система. Системата HLA е от централно значение за защитата на организма срещу заболявания, като помага на имунната система да разграничава „своето“ от „чуждото“. Мутациите в гените на HLA са свързани с автоимунни заболявания, включително диабет тип 1 и целиакия, а комплексът HLA е основният фактор, определящ съвместимостта при трансплантация на органи.

Системата HLA се разделя на два класа: HLA клас I (HLA-A, -B, -C) и клас II (HLA-DR, -DP, -DQ). Гликопротеините HLA играят решаваща роля в защитата срещу чужди антигени и контролират имунологичната идентичност на индивида. Това е генетичната система, за която Паул Ерлих постулира в началото на 20-ти век, че е отговорна за разграничаването между „собственото“ и „чуждото“ — между толерантността към собствената тъкан и активната имунна защита срещу чужди нашественици.

Ракови клетки с определен HLA-тип от Cytion

Cytion има за цел да предостави на организациите за медицински и имунологични изследвания разнообразни HLA-хаплотипове, които отразяват уникалния HLA-комплекс на всеки индивид. Това се постига чрез събиране на B-LCL и различни човешки туморни клетъчни линии и извършване на HLA-типизиране с NGS с висока разделителна способност. Нашата колекция включва широк спектър от ракови клетки с определен HLA-тип от различни органи, които се използват за тестване на потенциални терапии и откриване на кръстосани реакции. С 272 клетъчни линии с определен HLA-тип, които са на разположение, можете да елиминирате необходимостта от вътрешнолабораторно HLA-типизиране на клетки.

Местоположение и структура

Генният комплекс HLA се намира на късия ръкав на хромозома 6, в позиция 21.3, и обхваща участък от 3 Mbp. Комплексът включва гени, които кодират различни протеини на клетъчната повърхност, включително молекули HLA от клас I и II, както и компоненти на системата на комплемента. Системата HLA е силно полиморфна, като за всеки HLA-ген съществуват много алели, което позволява разнообразно представяне на антигените.

Полиморфизъм

HLA-гените са силно полиморфни, което означава, че притежават много алели, позволяващи фино регулиране на адаптивната имунна система. Това разнообразие е от съществено значение за защитата срещу заболявания — вероятността двама несвързани помежду си индивида да имат идентични HLA-локуси е изключително ниска. Полиморфизмът е ключов фактор и при трансплантацията на органи, където съвпадението на HLA-типовете на донора и реципиента е от решаващо значение за предотвратяване на отхвърлянето.

Връзка с MHC

Системата HLA е човешката версия на главния хистосъвместимостен комплекс (MHC), срещащ се при много животни. Гените на MHC участват в имунния отговор, а системата HLA кодира молекулите на MHC при хората. Системата HLA включва гени, които кодират както молекули от клас I, така и от клас II на HLA, представящи пептиди от вътрешността и отвън на клетката.

Функция

Молекулите от клас I на HLA се кодират от три гена на HLA: HLA-A, HLA-B и HLA-C. Тези молекули представят пептиди от вътрешността на клетката, което позволява на имунната система да идентифицира и унищожи заразени или анормални клетки. Молекулите от клас I на HLA са от решаващо значение за клетъчно-медиирания имунитет, при който Т-клетките разпознават и унищожават анормални или заразени клетки.

Представяне на пептидите

Молекулите на HLA клас I представят пептиди, произведени от протеини, разградени в протеазомите. Получените пептиди обикновено са с дължина 8–10 аминокиселини, въпреки че последните изследвания показват, че по-дълги пептиди (11–14 аминокиселини) също могат да бъдат представяни от молекулите на MHC клас I. Чуждите антигени, представяни от MHC клас I, привличат цитотоксични Т-лимфоцити, които унищожават представящата клетка.

Роля в имунната система

Молекулите HLA от клас I играят ключова роля в разпознаването и унищожаването на заразени или анормални клетки. Когато дадена клетка бъде заразена с вирус, молекулите HLA от клас I представят фрагменти от вирусния протеин на клетъчната повърхност, което позволява на CD8+ Т-клетките да разпознаят и елиминират заразената клетка. Този процес е от жизненоважно значение за защитата на организма срещу вътреклетъчни патогени и злокачествени заболявания.

Убийствени Т-клетки

Убийствените Т-клетки, наричани още CD8-позитивен или цитотоксичните Т-клетки, са Т-лимфоцити, които разпознават и унищожават клетки, изразяващи чужди антигени. Тези клетки са от решаващо значение за клетъчно-медиирания имунитет и играят жизненоважна роля в защитата срещу инфекциозни заболявания. Молекулите HLA от клас I са от ключово значение за активирането на убиващите Т-клетки и за насочването им към унищожаване на заразени или анормални клетки.

Функция

Молекулите от клас II на HLA представят пептиди, произхождащи отвън на клетката, което позволява на имунната система да разпознава и да реагира на извънклетъчни патогени. Молекулите от клас II стимулират размножаването на Т-помощните клетки, които от своя страна стимулират производството на антитела от В-клетките.

Представяне на пептидите

Молекулите от клас II на HLA представят антигени отвън на клетката пред Т-лимфоцитите. Тези антигени стимулират размножаването на Т-помощните клетки, които на свой ред подтикват В-клетките, произвеждащи антитела, да синтезират антитела, специфични към този антиген. Регулаторните Т-клетки потискат реакциите към собствените антигени.

Роля в имунната система

Молекулите от клас II на HLA играят ключова роля в разпознаването на извънклетъчните патогени и реакцията срещу тях. Чрез представянето на антигени на Т-помощните клетки молекулите от клас II стимулират производството на антитела от В-клетките, които от своя страна неутрализират извънклетъчните патогени. Този процес е от жизненоважно значение за хуморалната защита на организма.

Т-помощни клетки

Т-помощни клетки (CD4-позитивен Т-клетките са Т-лимфоцити, които разпознават антигени, представени от молекули от клас II на HLA. Тези клетки играят ключова роля в стимулирането на производството на антитела от В-клетките, които неутрализират извънклетъчните патогени. Молекулите от клас II на HLA са от основно значение за активирането на Т-помощните клетки и координирането на хуморалния имунен отговор.

Функция

Молекулите от клас III на HLA се кодират от гени, които произвеждат компоненти на системата на комплемента – част от вродения имунитет, която спомага за унищожаването на чужди нашественици. Системата на комплемента се състои от протеини, които действат съвместно, за да унищожават бактерии и вируси, като образуват мембранен атакуващ комплекс, който пробива клетъчната мембрана на нахлуващия микроб.

Роля в защитата срещу заболявания

Молекулите от HLA клас III са от съществено значение за защитата срещу заболявания, като играят ключова роля в активирането на системата на комплемента. Системата на комплемента е неразделна част от защитата на организма срещу инфекциозни заболявания и унищожава бактерии и вируси. Гените на HLA клас III кодират протеините, които съставляват системата на комплемента, което ги прави незаменими за нормалното функциониране на имунната система.

Връзка с отхвърлянето на трансплантиран орган

Молекулите от клас III на HLA също участват в отхвърлянето на трансплантирани органи. Освен молекулите от клас I и клас II, молекулите от клас III допринасят за имунния отговор срещу трансплантираната тъкан. Протеините, кодирани от гените от клас III, участват във възпалителния отговор, който може да доведе до отхвърляне на трансплантата.

Други функции

Молекулите от клас III на HLA също са свързани с други биологични процеси, включително апоптозата (програмирана клетъчна смърт) и регулирането на имунния отговор. Изследванията сочат, че определени алели от клас III могат да бъдат свързани с повишен риск от някои заболявания, като болестта на Алцхаймер и различни автоимунни заболявания.

Връзка между HLA и автоимунните заболявания

HLA-молекулите се наследяват, а определени HLA-типове са свързани с автоимунни заболявания. Хората с определени HLA-антигени са по-податливи на развитие на автоимунни заболявания, включително диабет тип 1, анкилозиращ спондилит, ревматоиден артрит, целиакия, системен лупус еритематозус, миастения гравис, миозит с включвания, синдром на Сьогрен и нарколепсия.

Относителен риск

Различните HLA-алели са свързани с различни автоимунни заболявания, а относителният риск варира в зависимост от типа на HLA. HLA-B27 алелът повишава риска от анкилозиращ спондилит, реактивен артрит и остър преден увеит. Този HLA-DR2 алелът се свързва с повишен риск от системен лупус еритематозус. Този HLA-DR3 Алелът се свързва с повишен риск от автоимунен хепатит, първичен синдром на Сьогрен и диабет тип 1.

HLA-типизиране при диагностиката и лечението

HLA-типизирането се използва като инструмент за диагностика и лечение на автоимунни заболявания. При целиакията и диабет тип 1 HLA-типизирането значително е повишило сигурността на диагнозата. При целиакията HLA-типирането е единственият ефективен начин за разграничаване на роднините от първа степен, които са изложени на риск, от тези, които не са изложени на риск, преди появата на понякога необратими симптоми.

HLA и ракът

Заболяванията, медиирани от HLA, също допринасят за развитието на рак. Глутеновата ентеропатия е свързана с повишена честота на Т-клетъчен лимфом, свързан с ентеропатия, и Хомозиготи по DR3-DQ2 са в групата с най-висок риск — близо 80 % от случаите на Т-клетъчен лимфом, свързан с ентеропатия, причинена от чувствителност към глутен, се наблюдават при тази група.

Значението на HLA-типизирането

HLA-типизирането е лабораторен тест, който определя HLA-антигените на даден човек. То е от съществено значение за подбирането на донори и реципиенти при трансплантация на органи, за прогнозиране на риска от определени заболявания и за вземането на информирани решения относно лечението на автоимунни заболявания.

Техники

Техниките за HLA-типизиране варират от серологични методи, при които се използват антитела за откриване на HLA-антигени на клетъчната повърхност, до молекулярни методи, при които се използва PCR за амплификация на HLA-гени с цел анализ. Методите, основани на PCR, се предпочитат все повече поради по-високата им резолюция и способността им да откриват редки алели.

Ограничения

Въпреки своето значение, HLA-типирането има ограничения. Системата HLA е силно полиморфна — за всеки HLA-ген съществуват много алели — което затруднява намирането на идеално съвпадение при трансплантация. HLA-типирането може също да бъде скъпо и отнемащо време, а интерпретирането на резултатите може да се окаже трудно при редки или нови алели.

Нови събития

Последните постижения улесняват извършването и интерпретирането на HLA-типирането. Секвениране от ново поколение (NGS) може да секвенира големи количества ДНК в един цикъл, което позволява по-пълно и точно HLA-типизиране — технологията, на която се основава високоразделителното типизиране на Cytion за всеки ред в тази база данни. Усъвършенстваният софтуер за анализ на HLA-типизирането също допринесе за преодоляването на предизвикателствата, свързани с редките алели.