نظام مستضدات الكريات البيضاء البشرية — والخلايا التي تحمله.

الـ نظام مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، والمعروف أيضًا باسم مجمع التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، هو مجمع من الجينات الموجودة على الكروموسوم السادس، والتي تشفر بروتينات سطح الخلية المسؤولة عن تنظيم الجهاز المناعي. ويعد نظام HLA عنصراً أساسياً في دفاع الجسم ضد الأمراض، حيث يساعد الجهاز المناعي على التمييز بين ما هو ذاتي وما هو غير ذاتي. وقد تم ربط الطفرات في جينات HLA بأمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك داء السكري من النوع الأول ومرض السيلياك، كما أن مركب HLA هو العامل الرئيسي المحدد لتوافق زراعة الأعضاء.

ينقسم نظام HLA إلى فئتين: HLA من الفئة الأولى (HLA-A، -B، -C) و الفئة الثانية (HLA-DR، -DP، -DQ). وتُعد البروتينات السكرية HLA عوامل حاسمة في الدفاع ضد المستضدات الغريبة، كما أنها تتحكم في الهوية المناعية للفرد. وهذا هو النظام الجيني الذي افترض بول إيرليش في مطلع القرن العشرين أنه المسؤول عن التمييز بين «الذات» و«غير الذات» — أي بين التسامح تجاه أنسجة الجسم والدفاع المناعي النشط ضد الغزاة الغريبة.

خلايا سرطانية تم تحديد أنماط HLA لها من شركة Cytion

تهدف شركة Cytion إلى تزويد مؤسسات الأبحاث الطبية والمناعية بأنماط هابلوتيب HLA متنوعة، تمثل مركب HLA الفريد لكل فرد. ويتم تحقيق ذلك من خلال جمع خلايا B-LCL وخطوط خلوية ورمية بشرية متنوعة، وإجراء تحليل HLA عالي الدقة باستخدام تقنية التسلسل الجيل الجديد (NGS). تتضمن مجموعتنا نطاقًا واسعًا من الخلايا السرطانية التي تم تحديد أنماط HLA لها من أعضاء مختلفة، وتُستخدم لاختبار العلاجات المحتملة وكشف التفاعلات المتبادلة. وبفضل توفر 272 سلالة خلوية تم تحديد أنماط HLA لها، يمكنك التخلص من الحاجة إلى إجراء تحليل أنماط HLA للخلايا داخليًّا.

الموقع والهيكل

يقع مجمع جينات HLA على الذراع القصير للكروموسوم 6، عند الموضع 21.3، ويمتد على مسافة 3 ميغابايت. ويشمل المجمع جينات تشفر بروتينات متنوعة على سطح الخلية، بما في ذلك جزيئات HLA من الفئتين الأولى والثانية ومكونات نظام المكمل. يتميز نظام HLA بتعدد أشكاله بشكل كبير، حيث يوجد العديد من الأليلات لكل جين من جينات HLA، مما يتيح مجموعة متنوعة من طرق عرض المستضدات.

التعدد الأشكال

تتميز جينات HLA بتعدد أشكالها بشكل كبير، مما يعني أنها تحتوي على العديد من الأليلات التي تسمح بضبط عمل الجهاز المناعي التكيفي بدقة. ويُعد هذا التنوع ضروريًا للدفاع ضد الأمراض — حيث إن احتمال أن تكون جميع مواقع HLA متطابقة لدى شخصين غير مرتبطين ببعضهما ضئيل للغاية. كما يُعد التعدد الشكلي عاملاً رئيسيًّا في زراعة الأعضاء، حيث يُعد التوافق بين المتبرعين والمتلقين من حيث أنواع HLA أمرًا حاسمًا لمنع رفض الجسم للعضو المزروع.

العلاقة مع MHC

نظام HLA هو النسخة البشرية من مجمع التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) الموجود لدى العديد من الحيوانات. وتشارك جينات MHC في الاستجابة المناعية، بينما يقوم نظام HLA بترميز جزيئات MHC لدى البشر. ويشمل نظام HLA الجينات التي ترمز لجزيئات HLA من الفئتين الأولى والثانية، والتي تعمل على عرض الببتيدات من داخل الخلية وخارجها.

الوظيفة

يتم ترميز جزيئات HLA من الفئة الأولى بواسطة ثلاثة جينات HLA: HLA-A وHLA-B وHLA-C. تعمل هذه الجزيئات على عرض الببتيدات الموجودة داخل الخلية، مما يتيح للجهاز المناعي التعرف على الخلايا المصابة أو الشاذة وتدميرها. وتعد جزيئات HLA من الفئة الأولى ذات أهمية بالغة للمناعة الخلوية، التي تعتمد على قيام الخلايا التائية بالتعرف على الخلايا الشاذة أو المصابة وتدميرها.

عرض الببتيد

تقوم جزيئات HLA من الفئة الأولى بعرض الببتيدات الناتجة عن البروتينات التي يتم تكسيرها في البروتيازومات. وعادةً ما يتراوح طول الببتيدات الناتجة بين 8 و10 أحماض أمينية، على الرغم من أن الأبحاث الحديثة أظهرت أن الببتيدات الأطول (11–14 حمضًا أمينيًا) يمكن أيضًا عرضها على جزيئات MHC من الفئة الأولى. تجذب المستضدات الغريبة التي تعرضها جزيئات MHC من الفئة الأولى الخلايا الليمفاوية التائية السامة التي تدمر الخلية المعرضة.

دوره في الجهاز المناعي

تلعب جزيئات HLA من الفئة الأولى دورًا حاسمًا في التعرف على الخلايا المصابة أو الشاذة وتدميرها. فعندما تصاب خلية ما بفيروس، تعرض جزيئات HLA من الفئة الأولى أجزاءً من البروتين الفيروسي على سطح الخلية، مما يسمح للخلايا التائية CD8+ بالتعرف على الخلية المصابة والقضاء عليها. وتعد هذه العملية حيوية لدفاع الجسم ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا والأورام الخبيثة.

الخلايا التائية القاتلة

الخلايا التائية القاتلة، والتي تُعرف أيضًا باسم إيجابي لخلايا CD8 أو الخلايا التائية السامة، هي خلايا ليمفاوية تائية تتعرف على الخلايا التي تعرض مستضدات غريبة وتقوم بتدميرها. وتعد هذه الخلايا أساسية للمناعة الخلوية، وتلعب دورًا حيويًا في الدفاع ضد الأمراض المعدية. وتعد جزيئات HLA من الفئة الأولى عنصرًا أساسيًا في تنشيط الخلايا التائية القاتلة وتوجيهها لتدمير الخلايا المصابة أو الشاذة.

الوظيفة

تقوم جزيئات HLA من الفئة الثانية بعرض الببتيدات المستمدة من خارج الخلية، مما يتيح للجهاز المناعي التعرف على مسببات الأمراض خارج الخلية والاستجابة لها. وتحفز جزيئات الفئة الثانية تكاثر الخلايا التائية المساعدة، التي بدورها تحفز إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية.

عرض الببتيد

تقوم جزيئات HLA من الفئة الثانية بعرض المستضدات القادمة من خارج الخلية على الخلايا الليمفاوية التائية. وتحفز هذه المستضدات تكاثر الخلايا التائية المساعدة، التي بدورها تحفز الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة على إنتاج أجسام مضادة محددة لهذا المستضد. أما الخلايا التائية التنظيمية فتقوم بكبح الاستجابات تجاه المستضدات الذاتية.

دوره في الجهاز المناعي

تلعب جزيئات HLA من الفئة الثانية دورًا حاسمًا في التعرف على مسببات الأمراض خارج الخلية والاستجابة لها. ومن خلال عرض المستضدات على الخلايا التائية المساعدة، تحفز جزيئات الفئة الثانية إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية، والتي تعمل بدورها على تحييد مسببات الأمراض خارج الخلية. وتعد هذه العملية حيوية للدفاع الخلطي للجسم.

الخلايا التائية المساعدة

الخلايا التائية المساعدة (موجب CD4 (الخلايا التائية) هي خلايا ليمفاوية تائية تتعرف على المستضدات التي تعرضها جزيئات HLA من الفئة الثانية. وتُعد هذه الخلايا أساسية لتحفيز إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية، التي تعمل على تحييد مسببات الأمراض خارج الخلية. وتُعد جزيئات HLA من الفئة الثانية أساسية لتفعيل الخلايا التائية المساعدة وتنسيق الاستجابة الخلطية.

الوظيفة

يتم ترميز جزيئات HLA من الفئة الثالثة بواسطة جينات تنتج مكونات نظام المكمل، وهو أحد أذرع المناعة الفطرية التي تساعد في القضاء على الغزاة الدخيلة. ويتألف نظام المكمل من بروتينات تتعاون لقتل البكتيريا والفيروسات، حيث تشكل مركب هجوم غشائي يقوم بثقب غشاء الخلية للميكروب الغازي.

دوره في مقاومة الأمراض

تُعد جزيئات HLA من الفئة الثالثة أساسية في الدفاع ضد الأمراض، حيث تلعب دورًا حاسمًا في تنشيط نظام المكمل. ويُعد نظام المكمل جزءًا لا يتجزأ من آلية حماية الجسم ضد الأمراض المعدية، حيث يعمل على تدمير البكتيريا والفيروسات. وترمز جينات HLA من الفئة الثالثة إلى البروتينات التي يتكون منها نظام المكمل، مما يجعلها أساسية لضمان الأداء السليم للجهاز المناعي.

العلاقة برفض زرع الأعضاء

كما تلعب جزيئات HLA من الفئة الثالثة دورًا في رفض زراعة الأعضاء. فإلى جانب جزيئات الفئتين الأولى والثانية، تساهم جزيئات الفئة الثالثة في الاستجابة المناعية ضد الأنسجة المزروعة. وتشارك البروتينات التي تشفرها جينات الفئة الثالثة في الاستجابة الالتهابية التي قد تؤدي إلى رفض الزرع.

وظائف أخرى

كما تم ربط جزيئات HLA من الفئة الثالثة بعمليات بيولوجية أخرى، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج (الأبوبتوسيس) وتنظيم الاستجابة المناعية. وتشير الأبحاث إلى أن بعض الأليلات المحددة من الفئة الثالثة قد تكون مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بأمراض معينة، مثل مرض الزهايمر ومختلف الاضطرابات المناعية الذاتية.

العلاقة بين HLA والأمراض المناعية الذاتية

تُورث جزيئات HLA، وترتبط أنواع معينة منها باضطرابات المناعة الذاتية. ويكون الأشخاص الذين يحملون مستضدات HLA محددة أكثر عرضة للإصابة بأمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك داء السكري من النوع 1، والتهاب الفقار اللاصق، والتهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض السيلياك، والذئبة الحمامية الجهازية، والوهن العضلي الوبيل، والتهاب العضلات ذي الأجسام المتضمنة، ومتلازمة سجوجرن، والنوم القهري.

الخطر النسبي

ترتبط أليلات HLA المختلفة باضطرابات مناعية ذاتية مختلفة، ويختلف الخطر النسبي باختلاف نوع HLA. إن HLA-B27 يزيد هذا الأليل من خطر الإصابة بالتهاب الفقار اللاصق، والتهاب المفاصل التفاعلي، والتهاب القزحية الأمامي الحاد. و HLA-DR2 يرتبط هذا الأليل بزيادة خطر الإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية. إن HLA-DR3 يرتبط هذا الأليل بزيادة خطر الإصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي، ومتلازمة سجوجرن الأولية، وداء السكري من النوع الأول.

التصنيف النسيجي لـ HLA في التشخيص والعلاج

يُستخدم تحديد أنماط HLA كأداة في تشخيص وعلاج أمراض المناعة الذاتية. وبالنسبة لمرض السيلياك وداء السكري من النوع الأول، فقد ساهم تحديد أنماط HLA في تحسين دقة التشخيص بشكل كبير. في حالة مرض السيلياك، يُعد تحديد أنماط HLA الوسيلة الفعالة الوحيدة للتمييز بين الأقارب من الدرجة الأولى المعرضين للخطر وأولئك غير المعرضين للخطر قبل ظهور الأعراض التي قد تكون غير قابلة للعلاج في بعض الأحيان.

HLA والسرطان

كما تلعب الأمراض التي تتوسطها مستضدات HLA دورًا في تطور السرطان. ويرتبط اعتلال الأمعاء الناتج عن الحساسية للغلوتين بارتفاع معدل انتشار الليمفوما الخلوية التائية المرتبطة باعتلال الأمعاء، و المتماثلون جينياً في DR3-DQ2 ينتمون إلى الفئة الأكثر عرضة للخطر — حيث تحدث ما يقرب من 80% من حالات سرطان الغدد الليمفاوية التائية المرتبطة بمرض الأمعاء الحساس للغلوتين في هذه الفئة.

أهمية تحديد أنماط HLA

يُعد تحديد أنماط HLA اختبارًا مختبريًّا يحدد مستضدات HLA لدى الشخص. وهو أمر ضروري لمطابقة المتبرعين والمتلقين في عمليات زراعة الأعضاء، والتنبؤ بمخاطر الإصابة بأمراض معينة، وتوجيه خيارات العلاج للأمراض المناعية الذاتية.

التقنيات

تتراوح تقنيات تحديد أنماط HLA بين الطرق المصلية، التي تستخدم الأجسام المضادة للكشف عن مستضدات HLA على سطح الخلية، والطرق الجزيئية، التي تستخدم تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) لتضخيم جينات HLA من أجل تحليلها. وتزداد تفضيل الطرق القائمة على تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) نظرًا لدقتها العالية وقدرتها على الكشف عن الأليلات النادرة.

القيود

على الرغم من أهميته، فإن تحديد أنماط HLA له حدوده. فنظام HLA يتسم بتعدد أشكال جينية كبير — حيث توجد العديد من الأليلات لكل جين من جينات HLA — مما يجعل تحقيق التطابق التام في عمليات الزرع أمراً صعباً. كما أن تحديد أنماط HLA قد يكون مكلفاً ويستغرق وقتاً طويلاً، وقد يكون تفسير النتائج صعباً في حالة الأليلات النادرة أو الجديدة.

آخر المستجدات

التطورات الأخيرة جعلت عملية تحديد أنماط HLA أسهل من حيث التنفيذ والتفسير. التسلسل الجيل الجديد (NGS) يمكنها تسلسل كميات كبيرة من الحمض النووي (DNA) في عملية واحدة، مما يتيح تحديد أنماط HLA بشكل أكثر اكتمالاً ودقة — وهي التكنولوجيا التي تستند إليها تقنية Cytion لتحديد الأنماط عالية الدقة في كل سلالة موجودة في قاعدة البيانات هذه. كما ساعدت البرامج المحسّنة لتحليل أنماط HLA في التغلب على التحديات المرتبطة بالأليلات النادرة.