System ludzkich antygenów leukocytowych (HLA) — oraz komórki, które go posiadają.

Ten system antygenów leukocytów ludzkich (HLA), znany również jako główny kompleks zgodności tkankowej (MHC), to zespół genów zlokalizowanych na chromosomie 6, które kodują białka powierzchniowe komórek odpowiedzialne za regulację układu odpornościowego. System HLA odgrywa kluczową rolę w obronie organizmu przed chorobami, pomagając układowi odpornościowemu odróżniać elementy własne od obcych. Mutacje w genach HLA wiąże się z chorobami autoimmunologicznymi, w tym cukrzycą typu 1 i celiakią, a kompleks HLA jest głównym czynnikiem determinującym zgodność w przeszczepach narządów.

System HLA dzieli się na dwie klasy: HLA klasy I (HLA-A, -B, -C) oraz klasa II (HLA-DR, -DP, -DQ). Glikoproteiny HLA odgrywają decydującą rolę w obronie przed obcymi antygenami i regulują tożsamość immunologiczną danej osoby. Jest to system genetyczny, który Paul Ehrlich na początku XX wieku uznał za odpowiedzialny za rozróżnienie między „własnym” a „obcym” — między tolerancją wobec własnej tkanki a aktywną obroną immunologiczną przed obcymi intruzami.

Komórki nowotworowe z określoną typacją HLA firmy Cytion

Cytion ma na celu dostarczanie różnorodnych haplotypów HLA organizacjom zajmującym się badaniami medycznymi i immunologicznymi, odzwierciedlających unikalny kompleks HLA danej osoby. Osiągamy to poprzez gromadzenie komórek B-LCL oraz różnych ludzkich linii komórkowych nowotworowych, a także przeprowadzanie typowania HLA metodą NGS o wysokiej rozdzielczości. Nasza kolekcja obejmuje szeroki zakres komórek nowotworowych z różnych narządów, poddanych typowaniu HLA, wykorzystywanych do testowania potencjalnych terapii i wykrywania reakcji krzyżowych. Dzięki 272 łatwo dostępnym liniom komórkowym z ustalonym typem HLA można wyeliminować konieczność przeprowadzania wewnętrznego typowania HLA komórek.

Lokalizacja i struktura

Kompleks genów HLA znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6, w pozycji 21.3, i zajmuje odcinek o długości 3 Mbp. Kompleks ten obejmuje geny kodujące różne białka powierzchniowe komórek, w tym cząsteczki HLA klasy I i II oraz składniki układu dopełniacza. System HLA charakteryzuje się wysokim stopniem polimorfizmu, a każdy gen HLA posiada wiele alleli, co pozwala na różnorodną prezentację antygenów.

Polimorfizm

Geny HLA charakteryzują się wysokim stopniem polimorfizmu, co oznacza, że posiadają wiele alleli umożliwiających precyzyjne dostrojenie adaptacyjnego układu odpornościowego. Ta różnorodność ma zasadnicze znaczenie dla obrony przed chorobami — prawdopodobieństwo, że dwie niepowiązane ze sobą osoby będą miały identyczne geny HLA we wszystkich loci, jest niezwykle niskie. Polimorfizm jest również kluczowym czynnikiem w transplantacji narządów, gdzie dopasowanie dawców i biorców pod względem typów HLA ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania odrzuceniu przeszczepu.

Związek z MHC

System HLA stanowi ludzką wersję głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), występującego u wielu zwierząt. Geny MHC biorą udział w odpowiedzi immunologicznej, a system HLA koduje cząsteczki MHC u ludzi. System HLA obejmuje geny kodujące zarówno cząsteczki HLA klasy I, jak i II, które prezentują peptydy pochodzące z wnętrza i spoza komórki.

Funkcja

Cząsteczki HLA klasy I są kodowane przez trzy geny HLA: HLA-A, HLA-B i HLA-C. Cząsteczki te prezentują peptydy pochodzące z wnętrza komórki, umożliwiając układowi odpornościowemu identyfikację i niszczenie komórek zainfekowanych lub nieprawidłowych. Cząsteczki HLA klasy I mają kluczowe znaczenie dla odporności komórkowej, w ramach której komórki T rozpoznają i niszczą komórki nieprawidłowe lub zainfekowane.

Prezentacja peptydów

Cząsteczki HLA klasy I prezentują peptydy powstałe w wyniku rozkładu białek w proteasomach. Powstałe peptydy mają zazwyczaj długość 8–10 aminokwasów, choć najnowsze badania wykazały, że na cząsteczkach MHC klasy I mogą być również prezentowane peptydy dłuższe (11–14 aminokwasów). Obce antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC klasy I przyciągają cytotoksyczne limfocyty T, które niszczą komórkę prezentującą.

Rola w układzie odpornościowym

Cząsteczki HLA klasy I odgrywają kluczową rolę w identyfikacji i niszczeniu zainfekowanych lub nieprawidłowych komórek. Gdy komórka zostaje zainfekowana przez wirusa, cząsteczki HLA klasy I prezentują fragmenty białka wirusowego na powierzchni komórki, umożliwiając komórkom T CD8+ rozpoznanie i eliminację zainfekowanej komórki. Proces ten ma zasadnicze znaczenie dla obrony organizmu przed patogenami wewnątrzkomórkowymi i nowotworami złośliwymi.

Komórki T-zabójcze

Komórki T-zabójcze, zwane również CD8-dodatni lub cytotoksyczne komórki T to limfocyty T, które rozpoznają i niszczą komórki prezentujące obce antygeny. Komórki te mają kluczowe znaczenie dla odporności komórkowej i odgrywają istotną rolę w obronie przed chorobami zakaźnymi. Cząsteczki HLA klasy I odgrywają kluczową rolę w aktywacji komórek T-killerów i kierowaniu ich do niszczenia komórek zakażonych lub nieprawidłowych.

Funkcja

Cząsteczki HLA klasy II prezentują peptydy pochodzące spoza komórki, umożliwiając układowi odpornościowemu rozpoznanie patogenów pozakomórkowych i wywołanie na nie odpowiedzi. Cząsteczki klasy II stymulują namnażanie się komórek T pomocniczych, które z kolei pobudzają produkcję przeciwciał przez komórki B.

Prezentacja peptydów

Cząsteczki HLA klasy II prezentują limfocytom T antygeny pochodzące spoza komórki. Antygeny te stymulują namnażanie się limfocytów T pomocniczych, które następnie pobudzają komórki B produkujące przeciwciała do wytwarzania przeciwciał specyficznych dla danego antygenu. Limfocyty T regulatorowe hamują reakcje na antygeny własne.

Rola w układzie odpornościowym

Cząsteczki HLA klasy II odgrywają kluczową rolę w rozpoznawaniu patogenów pozakomórkowych i reagowaniu na nie. Poprzez prezentację antygenów komórkom pomocniczym T cząsteczki klasy II stymulują produkcję przeciwciał przez komórki B, które z kolei neutralizują patogeny pozakomórkowe. Proces ten ma zasadnicze znaczenie dla humoralnej odporności organizmu.

Komórki pomocnicze typu T

Komórki pomocnicze typu T (CD4-dodatni Komórki T to limfocyty T, które rozpoznają antygeny prezentowane przez cząsteczki HLA klasy II. Komórki te odgrywają kluczową rolę w stymulowaniu produkcji przeciwciał przez komórki B, które neutralizują patogeny pozakomórkowe. Cząsteczki HLA klasy II mają zasadnicze znaczenie dla aktywacji komórek pomocniczych T oraz koordynowania odpowiedzi humoralnej.

Funkcja

Cząsteczki HLA klasy III są kodowane przez geny odpowiedzialne za produkcję składników układu dopełniacza – części układu odporności wrodzonej, która pomaga niszczyć obce czynniki chorobotwórcze. Układ dopełniacza składa się z białek, które wspólnie zabijają bakterie i wirusy, tworząc kompleks atakujący błonę komórkową, który przebija błonę komórkową atakującego mikroorganizmu.

Rola w obronie organizmu przed chorobami

Cząsteczki HLA klasy III mają zasadnicze znaczenie w obronie organizmu przed chorobami, odgrywając kluczową rolę w aktywacji układu dopełniacza. Układ dopełniacza stanowi integralną część mechanizmów ochronnych organizmu przed chorobami zakaźnymi i niszczy bakterie oraz wirusy. Geny HLA klasy III kodują białka wchodzące w skład układu dopełniacza, co sprawia, że są one niezbędne do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego.

Związek z odrzuceniem przeszczepu narządu

Cząsteczki HLA klasy III odgrywają również rolę w odrzucaniu przeszczepów narządów. Oprócz cząsteczek klasy I i klasy II, cząsteczki klasy III przyczyniają się do odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko przeszczepionej tkance. Białka kodowane przez geny klasy III biorą udział w reakcji zapalnej, która może prowadzić do odrzucenia przeszczepu.

Inne funkcje

Cząsteczki HLA klasy III są również powiązane z innymi procesami biologicznymi, w tym z apoptozą (programowaną śmiercią komórkową) oraz regulacją odpowiedzi immunologicznej. Badania wskazują, że określone allele klasy III mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niektórych chorób, takich jak choroba Alzheimera i różne zaburzenia autoimmunologiczne.

Związek między HLA a chorobami autoimmunologicznymi

Cząsteczki HLA są dziedziczne, a niektóre typy HLA wiążą się z chorobami autoimmunologicznymi. Osoby posiadające określone antygeny HLA są bardziej narażone na rozwój chorób autoimmunologicznych, w tym cukrzycy typu 1, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, reumatoidalnego zapalenia stawów, celiakii, tocznia rumieniowatego układowego, miastenii, zapalenia mięśni z ciałkami inkluzyjnymi, zespołu Sjögrena oraz narkolepsji.

Ryzyko względne

Różne allele HLA są powiązane z różnymi chorobami autoimmunologicznymi, a ryzyko względne różni się w zależności od typu HLA. HLA-B27 Allel ten zwiększa ryzyko wystąpienia zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, reaktywnego zapalenia stawów oraz ostrego przedniego zapalenia błony naczyniowej oka. Ten HLA-DR2 Allel ten wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tocznia rumieniowatego układowego. Ten HLA-DR3 Allel ten wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby, pierwotnego zespołu Sjögrena oraz cukrzycy typu 1.

Określanie typów HLA w diagnostyce i leczeniu

Typowanie HLA stanowi narzędzie stosowane w diagnostyce i leczeniu chorób autoimmunologicznych. W przypadku celiakii i cukrzycy typu 1 typowanie HLA znacznie zwiększyło pewność diagnostyczną. W przypadku celiakii typowanie HLA jest jedyną skuteczną metodą rozróżnienia między krewnymi pierwszego stopnia z grupy ryzyka a tymi, którzy nie są narażeni na ryzyko, zanim pojawią się objawy, które czasami mogą być nieodwracalne.

HLA a nowotwory

Choroby związane z HLA odgrywają również rolę w rozwoju nowotworów. Enteropatia wywołana nadwrażliwością na gluten wiąże się ze zwiększoną częstością występowania chłoniaka z komórek T związanego z enteropatią, a Homozygoty DR3-DQ2 należą do grupy najwyższego ryzyka — prawie 80% przypadków chłoniaka z komórek T związanego z enteropatią wywołaną nadwrażliwością na gluten występuje właśnie w tej grupie.

Znaczenie typowania HLA

Określanie typów HLA to badanie laboratoryjne służące do identyfikacji antygenów HLA danej osoby. Ma ono kluczowe znaczenie dla dopasowania dawców i biorców w przypadku przeszczepów narządów, przewidywania ryzyka wystąpienia niektórych chorób oraz podejmowania decyzji dotyczących leczenia schorzeń autoimmunologicznych.

Techniki

Techniki typowania HLA obejmują zarówno metody serologiczne, w których wykorzystuje się przeciwciała do wykrywania antygenów HLA na powierzchni komórek, jak i metody molekularne, w których stosuje się technikę PCR do amplifikacji genów HLA w celu ich analizy. Metody oparte na PCR są coraz częściej preferowane ze względu na wyższą rozdzielczość i możliwość wykrywania rzadkich alleli.

Ograniczenia

Pomimo swojego znaczenia, typowanie HLA ma pewne ograniczenia. System HLA charakteryzuje się wysokim stopniem polimorfizmu — dla każdego genu HLA istnieje wiele alleli — co utrudnia znalezienie idealnego dopasowania w przypadku przeszczepów. Typowanie HLA może być również kosztowne i czasochłonne, a interpretacja wyników może sprawiać trudności w przypadku rzadkich lub nowych alleli.

Najnowsze wydarzenia

Najnowsze osiągnięcia sprawiają, że typowanie HLA jest łatwiejsze do przeprowadzenia i interpretacji. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) umożliwia sekwencjonowanie dużych ilości DNA w jednym przebiegu, co pozwala na bardziej kompletne i dokładne typowanie HLA — technologia ta stanowi podstawę wysokorozdzielczego typowania firmy Cytion w każdym wierszu tej bazy danych. Udoskonalone oprogramowanie do analizy typowania HLA pomogło również pokonać trudności związane z rzadkimi allelami.