Panc02 sejtek — szingén egérmodell a hasnyálmirigy-csatorna-adenokarcinóma kutatásához

Bevezetés

A Panc02 sejtek A vonal — amely Panc-02, Panc 02, Pan02, Pan-02, PAN 02 és Panc02-H0 néven is ismert — egy egér hasnyálmirigy-duktális adenokarcinóma (PDAC) sejtvonal, amelyet C57BL/6 egerekben kémiailag indukált daganatból állítottak elő. Corbett és munkatársai 1984-ben írták le először a vonal létrehozását, amelyet egy duktális adenokarcinómából nyertek ki, amely 3-metilkolantrénnel átitatott pamutfonál hasnyálmirigy-szövetbe való beültetése után alakult ki. [1] Azóta a Panc02 az egyik legszélesebb körben alkalmazott szingénikus egérmodellé vált a hasnyálmirigy-daganatok és a hasnyálmirigy-csatorna-típusú karcinóma vizsgálatához. A teljesen immunkompetens C57BL/6 háttérrel való kompatibilitása miatt elengedhetetlen a tumor mikrokörnyezetének vizsgálatához, az immuno-onkológiai kutatásokhoz, valamint az új terápiák – beleértve a kemoterápiás kombinációkat, a nanorészecskés gyógyszeradagoló rendszereket és a gyomor-bélrendszeri mikrobiómát célzó immunterápiás stratégiákat – preklinikai értékeléséhez.

Főbb tanulságok

• A Panc02 (CVCL_D627) egy egér PDAC sejtvonal, amelyet C57BL/6 egerekben kémiailag indukált hasnyálmirigy-daganatokból nyertek ki, és amelyet először 1984-ben állítottak elő.
• A C57BL/6-os szingénikus háttér lehetővé teszi a teljes mértékben immunkompetens in vivo kísérletek elvégzését, megőrizve a természetes daganat–immunrendszer kölcsönhatásokat.
• A Panc02-t széles körben használják olyan ortotópos beültetési modellekben, amelyek a hasnyálmirigy-daganat mikrokörnyezetét modellezik.
• A sejtvonal megbízható platformként szolgál a kemoterápiás rezisztencia, az új gyógyszeradagoló rendszerek és az immunterápiás stratégiák értékeléséhez.
• A Panc02 populációjának megduplázódási ideje körülbelül 61 óra, és tapadó tenyészetként szaporodik.
• A Panc02-ből számos génmódosított származékot és jelzővonalat (pl. luciferázt expresszáló változatokat) hoztak létre speciális kutatási célokra.

Mi az a Panc02?

A Panc02 egy C57BL/6 eredetű egér hasnyálmirigy-duktális adenokarcinóma sejtvonal (Cellosaurus-regisztrációs szám: CVCL_D627). Egy hím donor egér hasnyálmirigy-szövetéből nyerték ki, karcinogén által kiváltott tumorogenezis után. A sejtvonal a rákos sejtvonalak kategóriájába tartozik, és hasnyálmirigy-vezeték szövetből állították elő, amely a hasnyálmirigy-vezeték-adenokarcinóma szövettani jellemzőit tükrözi. Genomikus elemzések megerősítették, hogy a Panc02 a PDAC biológiájához kapcsolódó mutációkat hordoz, így genetikailag meghatározott hátteret biztosít mechanisztikai vizsgálatokhoz. [2] A Cellosaurus szócikkében nem szerepelnek adatok a donorok életkoráról.

Az összehasonlító jellemzés megerősítette, hogy a Panc02 ortotópos beültetési modellekben szabálytalan, ujjszerű növekedési mintázatot mutat, helyi invazivitással és a hasnyálmirigy-adenokarcinómára jellemző szövettani jellemzőkkel. [3] A sejtvonal populáció-megduplázódási ideje körülbelül 61 óra. A C57BL/6 egerekkel – az egyik legszélesebb körben használt beltenyésztett törzzsel – való szingén kompatibilitása miatt különösen értékes immunológiailag intakt preklinikai modellekben. A Panc02 sorozatos in vivo átültetése egyre agresszívebb származékokat eredményezett, amelyek közül a legismertebb a Panc02-H7, ami bizonyítja a modell alkalmasságát a daganat fejlődésének és a metasztázisok terjedésének vizsgálatára. [4]

Sejtkultúrával kapcsolatos információk

Panc02 – alacsony konfluencia

Panc02 – nagy konfluencia

A Panc02 sejtek előnyei

A Panc02 legfőbb előnye a C57BL/6 egérfajtával való szingénikus kompatibilitása. Ez azt jelenti, hogy a kísérleteket teljesen immunkompetens gazdaszervezetekben lehet elvégezni, ami lehetővé teszi a kutatók számára, hogy a hasnyálmirigy-daganatos sejtek és a gazdaszervezet immunrendszere közötti valódi kölcsönhatást tanulmányozzák. Az immunhiányos egereket igénylő xenotranszplantációs modellektől eltérően a Panc02-rendszer megőrzi a T-sejt-válaszokat, a makrofágok aktivitását és a természetes gyilkos sejtek működését – amelyek mindegyike kritikus jelentőségű a modern immunterápiás kutatások szempontjából. Ez a tulajdonság tette a Panc02-t a hasnyálmirigy-daganat mikrokörnyezetében a CD4-pozitív és CD8-pozitív T-limfociták dinamikájának vizsgálatára legalkalmasabb modellé.

A Panc02 az implantációs módszerek tekintetében is rendkívül sokoldalú. A kutatók a kísérleti céljaiktól függően alkalmazhatnak szubkután, ortotópos vagy intraperitoneális beültetést. Az ortotópos modell, amelyben a sejteket közvetlenül a hasnyálmirigy fejébe injektálják, a leghitelesebben tükrözi az emberi PDAC anatómiai és immunológiai körülményeit. [5] Ezen felül a Panc02 génmódosított származékok – beleértve a luciferázt expresszáló vonalakat, mint például Panc02-Luc sejtek — lehetővé teszi a daganatnövekedés és a metasztázisok nem invazív biolumineszcens képalkotását élő állatokban, ami jelentősen javítja a kísérleti teljesítményt és csökkenti az állatok számát.

Gyakorlati szempontból a Panc02 egy robusztus és megbízhatóan szaporodó adhezív sejtvonal, amelynek jól jellemzett duplázódási ideje körülbelül 61 óra. A sejtvonal reprodukálható módon reagál a kemoterápiás szerek és az immunmoduláló kezelések széles skálájára, ami kiváló platformmá teszi a gyógyszerek összehasonlító vizsgálataihoz. A Panc02-ről szóló, több mint négy évtizedet átfogó kiterjedt szakirodalom gazdag történelmi összehasonlító adatokat és validált kísérleti protokollokat biztosít a kutatók számára, ezzel csökkentve az új laboratóriumok belépési küszöbét.

A Panc02 sejtek korlátai

Széles körű alkalmazása ellenére a Panc02-vel kapcsolatban fontos biológiai korlátozások merülnek fel. A sejtvonalat kémiai karcinogenezis útján hozták létre, nem pedig az emberi PDAC-ra jellemző, fokozatos mutációfelhalmozódás révén. Az emberi hasnyálmirigy-duktális adenokarcinómában leggyakrabban onkogén KRAS-mutációk, a CDKN2A inaktiválódása, TP53-mutációk és az SMAD4 elvesztése fordul elő. A Panc02 genomszekvenálása eltérő mutációs képet tárt fel, ami korlátozhatja a gyógyszerre adott válaszra vonatkozó adatok közvetlen extrapolálását emberi betegekre. [2] A kutatóknak ezért a Panc02 eredményeit inkább hipotézisalkotóként kell értelmezniük, nem pedig a klinikai kimenetelek közvetlen előrejelzőjeként.

További korlátozó tényező a Panc02 őssejtek viszonylag mérsékelt metasztatikus képessége. Alapformájában ez a sejtvonal nem képes spontán módon hatékonyan metasztázist képezni, ami korlátozhatja alkalmazhatóságát az előrehaladott betegség vizsgálatában. Azok a kutatók, akik erősen metasztatikus modellt keresnek, kénytelenek sorozatosan átoltott származékokat használni, például a Panc02-H7-et [4] vagy speciális in vivo szelekciós módszereket alkalmazni. Az ilyen származékok előállítása megnöveli a kísérlet bonyolultságát, és további fenotípusbeli eltéréseket okozhat a szülői vonalhoz képest.

Végül, mint egér sejtvonal, a Panc02 nem képes teljes mértékben leképezni az emberi hasnyálmirigyrák genetikai heterogenitását vagy a stroma összetettségét. Az egér tumor-mikrokörnyezet – bár immunokompetens – az immunsejt-alcsoportok összetételében, a citokin-környezetben és a stroma felépítésében eltér az emberi megfelelőjétől. A Panc02-n alapuló vizsgálatok eredményeit ezért kiegészítő emberi sejtvonal-modellekben vagy betegektől származó organoidokban kell validálni, mielőtt a lehetséges terápiákat a klinikai alkalmazás felé továbbfejlesztenék.

Alkalmazások

Szingenikus ortotópos modellek és a tumor mikrokörnyezetének kutatása

A Panc02 a szingén ortotópos PDAC-modellezés sarokköve. Partecke és munkatársai 2011-ben mérföldkőnek számító jellemzést adtak erről a modellről, bebizonyítva, hogy a Panc02 ortotópos injekciója C57BL/6 egerek hasnyálmirigy-fejébe olyan daganatokat eredményez, amelyek helyi invazivitása és szövettani jellemzői megegyeznek a hasnyálmirigy-adenokarcinómáéval. [5] A tanulmány legfontosabb eredménye, hogy a Panc02-daganatok szabálytalan, ujjszerű növekedési mintázatot mutatnak – ellentétben a 6606PDA-sejtek inkább gömb alakú növekedésével –, és hogy az MRI segítségével megbízhatóan nyomon követhető a daganat hosszirányú növekedése ebben a modellben. Ezek az eredmények a Panc02-t klinikailag releváns, immunkompetens platformként erősítették meg a hasnyálmirigyrák-kutatás számára.

A szingén ortotópos Panc02 modellt azóta széles körben alkalmazzák a tumor mikrokörnyezetének immunszuppresszív hatásainak vizsgálatára. Gnerlich és munkatársai kimutatták, hogy a Panc02-daganatok szabályozó T-sejteket (Treg-sejteket) toboroznak a daganatellenes immunitás elnyomására, és hogy a Panc02-sejtek génmódosításával, amelynek eredményeként azok IL-6-ot szekretálnak, elősegítették a Th17-sejtek indukcióját és javították a túlélési arányt a daganatos egerekben. [6] Ez a munka rávilágított a tumor immunmikrokörnyezetének plaszticitására, valamint arra, hogy ebben a modellben megvalósíthatók a citokin-alapú beavatkozási stratégiák.

A közelmúltban Gao és munkatársai a Panc02 ortotóp modellt használták fel a komplement-alapú immunterápia értékelésére. [7] A Panc02-sejtekre membránhoz kötött properdint expresszálva felerősítették a galaktóz-α-1,3-galaktóz által közvetített komplementaktivációt, és fokozódott a komplementfüggő citotoxicitás. A modell érzékenynek bizonyult erre az immunbeavatkozásra, ami aláhúzza annak jelentőségét a hasnyálmirigy-daganat mikrokörnyezetében zajló veleszületett immunfolyamatok feltárásában. Park és munkatársai továbbá egy Panc02-vel átültetett egérmodellt használtak a cukorbetegséggel összefüggő gyulladás, mint a hasnyálmirigyrák progressziójának hajtóereje, vizsgálatára, és kvantumdot-konjugált aptamerek segítségével kimutatták a keringő tumorsejteket. [8]

Kemoterápiás rezisztencia és új gyógyszeradagoló rendszerek

A gemcitabin-rezisztencia a hasnyálmirigyrák egyik meghatározó klinikai kihívása, és a Panc02 modellt széles körben alkalmazták e probléma vizsgálatára, valamint új terápiás stratégiák értékelésére. Takhsha és munkatársai egy szingén Panc02 egérmodellben kimutatták, hogy az ATG4B-gátló UAMC-2526 jelentősen fokozta a gemcitabin kemoterápiás hatását azáltal, hogy gátolta az autofágiát a hipoxiás tumoros mikrokörnyezetben. [9] Ez a tanulmány rávilágított arra, hogy az autofágia gátlása hogyan teheti érzékenyebbé a PDAC-sejteket a hagyományos kemoterápiára, ezzel alátámasztva a kombinált kezelések alkalmazását. Zhang és munkatársai továbbfejlesztették ezt a koncepciót olyan antibiotikum-gyógyszer konjugátumok (Tob-SS-Gm nanorészecskék) kifejlesztésével, amelyek diszulfidkötések révén kovalens kapcsolatban állnak a tobramicinnel és a gemcitabinnal, és a tumoron belüli, citidin-deaminázt expresszáló, és ezáltal a gemcitabint lebontó baktériumokat célozzák meg. [10] A Panc02 sejtekkel végzett vizsgálatok megerősítették, hogy a konjugáció során mind az antibakteriális, mind a kemoterápiás hatás megmaradt, ami egy kettős funkciójú stratégiát jelent a kemoterápiás rezisztencia ellen.

A nanorészecskékre épülő gyógyszeradagolás a Panc02 egyik legfontosabb alkalmazási területe lett. Li és munkatársai kimutatták, hogy a Lycium barbarum poliszachariddal stabilizált, triptoliddal töltött szelén-nanorészecskék a szabad triptolidhoz képest szignifikánsan alacsonyabb IC50-értékeket értek el a Pan02 sejtekben, miközben a gyógyszer felszabadulása savtól függően tartósan zajlott. [11] Ge és munkatársai RGD-peptid/dextrán-szulfát nanohordozókat fejlesztettek ki a triptolid kettős célzott szállítására mind a Pan02 tumorsejtekbe, mind az M2-szerű tumorhoz kapcsolódó makrofágokba, kihasználva az integrin αvβ3–RGD és az SR-A–dextrán-szulfát kölcsönhatásokat, hogy előnyös tumorfelhalmozódást érjenek el. [12] Ezek a tanulmányok együttesen szemléltetik, hogy a Panc02 hogyan szolgál sokoldalú in vitro és in vivo szűrőplatformként a nanoformulációk optimalizálásához.

A Panc02 keretében tesztelt további gyógyszeradagolási innovációk közé tartoznak az exoszómákon alapuló háromkomponensű gyógyszerkészítmények és az albumin-nanorészecske-rendszerek. Zhang és munkatársai csontvelőből származó mezenchimális őssejtekből nyert exoszómákat töltöttek meg galektin-9 siRNA-val, egy gemcitabin-előgyógyszerrel és indociánzölddel, és bebizonyították, hogy a pH-függő gyógyszerfelszabadulás fokozza a hasnyálmirigyrákos sejtek apoptózisát. [13] Wen és munkatársai α-szolaninnal töltött, poli-allil-amin-hidrokloriddal módosított szarvasmarha-szérumalbumin-nanorészecskéket fejlesztettek ki, amelyek hatékonyan gátolták a Panc02-sejtek szaporodását, vándorlását és invázióját. [14] Kong és munkatársai kifejlesztettek egy CGT-Cls-PTX/CM nano-közös-bejuttatási rendszert, amely a PANC02 sejtmembránból származó antigéneket használja a paklitaxel és a tumorantigének együttes bejuttatására, ezzel serkentve a dendritikus sejtek érését és enyhítve az immunszuppressziót. [15]

Immunterápia és immunmoduláció

A Panc02 szingén modell immunokompetens jellege miatt kiválóan alkalmas immunterápiás stratégiák értékelésére. Kimutatták, hogy a hidroxi-tirozol, az olívaolajból származó polifenol, in vitro körülmények között a STAT3/ciklin D1 jelátviteli útvonalon keresztül gátolja a Panc02 sejtek szaporodását, míg ortotópos daganattal rendelkező egerekben gátolta a daganat növekedését, csökkentette a mieloid eredetű szupresszorsejtek (MDSC-k) számát, és fokozta az M1-típusú makrofágok polarizációját. [16] Ez a tanulmány példákkal szemléltette, hogy a Panc02 ortotópos modellek segítségével hogyan lehet egyszerre értékelni a vizsgált hatóanyagok közvetlen citotoxikus hatásait és immunmoduláló mechanizmusait.

A mikrobióm-alapú immunterápiát Panc02-modellek segítségével is vizsgálták. Li és munkatársai részletes egérkísérletet végeztek ortotópos Panc02-daganat-beültetéssel, hogy értékeljék a székletmikrobióta-átültetést (FMT) 5-fluorouracillal kombinálva, és bebizonyították, hogy az FMT módosította a bélmikrobióta összetételét, fokozta a szisztémás immunválaszokat, és javította a daganatellenes hatékonyságot. [17] Vruzhaj és munkatársai egy PANC02-alapú immunterápiás modellben tesztelték a génmódosított Escherichia coli Nissle 1917 törzset a glikipán-1 orális bejuttatási vektoraként, és megerősítették a GPC1-flagellin fúziós fehérje expresszióját és stabilitását a módosított PANC02 sejtekben, ami egy lépést jelent az orális rák elleni vakcinázás felé. [18] Ezek a tanulmányok azt tükrözik, hogy egyre nagyobb az érdeklődés a gyomor-bélrendszer mikrobiómája iránt, mint a hasnyálmirigyrák immunterápiájának szabályozó tényezője.

Az onkolitikus viroterápia egy másik immunterápiás módszer, amelyet a Panc02-modell keretében vizsgáltak. A C57BL/6 háttérrel rendelkező PDAC sejtvonalak – beleértve a Panc02-t is – közötti tumoron belüli heterogenitást összehasonlító kutatások kimutatták, hogy az onkolitikus vezikuláris sztomatitisz-vírus hatékonysága a szingén sejtvonalak között jelentősen eltér, ahol a Panc02 szolgált referenciapontként a vírusra való eltérő fogékonyság kontextusba helyezéséhez. Ez a munka aláhúzta a sejtes heterogenitás fontosságát az onkolitikus viroterápia eredményeinek értelmezése során, és alapot szolgáltatott a tumor menekülésének leküzdésére irányuló kombinált megközelítések kidolgozásához.

A metasztázis és a daganat progressziójának mechanizmusai

A Panc02 kulcsszerepet játszott a fokozatosan metasztatikus leszármazott vonalak létrehozásában, amelyek segítségével a PDAC terjedésének molekuláris alapjait tanulmányozzák. Wang és munkatársai iteratív ortotópos beültetéssel és májmikrometasztázisok izolálásával hozták létre a Panc02-H7 vonalat, létrehozva egy sor egyre agresszívebb alvonalat, amelynek csúcspontját a Panc02-H7 jelentette, amely peritoneális terjedést, valamint távoli metasztázisokat mutatott a májban és a tüdőben. [4] Ez a modell az egyik első klinikailag releváns platformot biztosította a hematogén és peritoneális metasztatikus terjedés vizsgálatához immunokompetens gazdaszervezetben.

A közelmúltban Takahashi-Yamashiro és munkatársai három egymást követő ortotópos transzplantációs cikluson keresztül hoztak létre erősen metasztatikus Panc02-3P-származékos sejteket. [19] Az RNS-szekvenálás a Panc02-3P sejtekben a szülői Panc02-hez képest mezenchimális jellegű génkifejeződési változásokat tárt fel, ami arra utal, hogy a lizil-oxidáz család tagjai új molekuláris célpontok lehetnek a PDAC progressziójában — még a kanonikus EMT-transzkripciós faktorok változásainak hiányában is. Az epiteliális-mesenchimális átalakulás szerepét a Panc02 biológiájában Wang és munkatársai vizsgálták tovább, akik kimutatták, hogy az FV-429 nevű flavonoid-származék a Hippo/YAP1 útvonal és az EMT-hez kapcsolódó fehérjék modulálásával gátolta a hasnyálmirigyrákos sejtek migrációját és invázióját. [20]

A perineurális inváziót – az agresszív PDAC egyik jellegzetes jellemzőjét – szintén a Panc02 segítségével vizsgálták. Hua és munkatársai ortotopikusan beültették a Panc02-luc sejteket egy perineurális inváziós modell létrehozása érdekében, és kimutatták, hogy a Slc26a9 expressziója jelentősen megnövekedett a PNI-pozitív PDAC-ben. [21] Mechanisztikus vizsgálatok arra utaltak, hogy az Slc26a9 szerepet játszik a szorongásszerű viselkedésformák és a mechanikus hiperalgezia elősegítésében daganatos egerekben, összekapcsolva ezzel a daganatbiológiát a klinikailag releváns fájdalomfenotípusokkal. Zhang és munkatársai emellett Panc02 szubkután és ortotóp májmetasztázis-modelleket használtak az EMP1 – egy öregedéssel összefüggő faktor – szerepének tisztázására a hasnyálmirigyrák progressziójának felgyorsításában, és kimutatták, hogy az EMP1 túltermelése fokozta a daganat növekedését és a metasztázis kialakulását. [22]

Fotodinamikus és fizikai ablációs terápiák

A Panc02 sejtek a fotodinamikus terápia (PDT) és a fizikai ablációs módszerek szempontjából releváns vizsgálati rendszerként szolgáltak. Xu és munkatársai a pirofeoforbid-a alapú, organellákra irányuló fotoszenzitizátorok sorozatát állították elő, és értékelték a mitokondrium-, lizoszómákra, az endoplazmatikus retikulumra és a sejtmagra irányuló változatokat, hogy azok képesek-e a reaktív oxigénfajokat a kritikus szubcelluláris helyeken koncentrálni és fokozni a PDT hatékonyságát; a vizsgálatokat több rákos sejtvonalon, köztük a Panc02-n is elvégezték. [23] Ez a szisztematikus összehasonlítás mechanisztikus betekintést nyújtott az organellákba való célzott bejutás folyamatába, mint a hagyományos fotoszenzitizátorok korlátainak leküzdésére szolgáló stratégiába.

Wang és munkatársai Panc02-sejtekben és szubkután xenotranszplantátummal rendelkező egerekben értékelték az alacsony frekvenciájú ultrahanggal stimulált mikrobuborékok (USMB) és a rádiófrekvenciás abláció (RFA) kombinált alkalmazását. [24] A CCK-8-tesztek kimutatták, hogy a kombinált kezelés jelentősen gátolta a Panc02-sejtek szaporodását, és a daganatos egereknél javult a túlélés, valamint megfigyelhető volt az immunrendszerrel és az apoptózissal kapcsolatos tényezők szabályozása. Ez a tanulmány bizonyította a fizikai ablációs módszerek és a tumor mikrokörnyezetének szonodinamikus zavarásának kombinálásának potenciálját, amely koncepció kizárólag az immunkompetens Panc02-modellben tesztelhető.

Következtetés

A Panc02 (CVCL_D627) a hasnyálmirigy-duktális adenokarcinóma szingén, immunkompetens egérmodelljeként központi szerepet tölt be a hasnyálmirigyrák kutatásában. A modell 1984-ben, C57BL/6 egerekben végzett kémiai karcinogenezis útján történt létrehozásától kezdve [1] A gyógyszeradagoló nanotechnológia, a tumor mikrokörnyezetének immunológiája, az onkolitikus viroterápia és a metasztázisbiológia területén való jelenlegi alkalmazásai mellett ez a sejtvonal figyelemre méltó tudományos tartósságról tett tanúbizonyságot. Ortotópos beültetési jellemzői — amelyeket Partecke és munkatársai alaposan dokumentáltak [5] — és a modern biolumineszcens képalkotással való kompatibilitása miatt ez a módszer sokoldalú és megbízható platformot biztosít a hasnyálmirigy-daganatok új terápiáinak preklinikai értékeléséhez. Akár a laboratóriuma a hasnyálmirigy-csatorna-típusú karcinómát vizsgálja, akár a gyomor-bélrendszer mikrobiómájának a kezelésre adott válaszban betöltött szerepét kutatja, akár a következő generációs nanorészecske-adagoló rendszereket fejleszti, a Panc02 tudományosan validált alapot biztosít. Látogasson el a cytion.com ha meg szeretné tekinteni a termék teljes műszaki adatait, vagy ha Panc02-sejteket szeretne vásárolni kutatási célokra.

Főbb publikációk

1. Corbett TH, Roberts BJ, Leopold WR (1984) Két transzplantálható hasnyálmirigy-duktális adenokarcinóma indukciója és kemoterápiás válasza C57BL/6 egerekben. Cancer Research. PMID: 6692374
2. Wang Y, Zhang Y, Yang J (2012) Az egér hasnyálmirigyrákos sejtek kulcsfontosságú génjeinek genomszekvenálása. Current Molecular Medicine. PMID: 22208613
3. Torres MP, Rachagani S, Souchek JJ (2013) A spontán hasnyálmirigy-adenokarcinóma génmódosított egérmodelleiből nyert új hasnyálmirigyrák-sejtvonalak: alkalmazások a diagnosztikában és a terápiában. PloS One. PMID: 24278292
4. Wang B, Shi Q, Abbruzzese JL (2001) A metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinóma biológiájának és terápiájának egy új, klinikailag releváns állatmodellje. International Journal of Pancreatology. PMID: 11558631
5. Partecke LI, Sendler M, Kaeding A (2011) A hasnyálmirigy-adenokarcinóma szingén ortotópos egérmodellje C57/BL6 egerekben a Panc02 és 6606PDA sejtvonalak felhasználásával. European Surgical Research. PMID: 21720167
6. Gnerlich JL, Mitchem JB, Weir JS (2010) A Th17-sejtek indukciója a tumor mikrokörnyezetében javítja a túlélési esélyeket egy hasnyálmirigyrákos egérmodellben. Journal of Immunology. PMID: 20805420
7. Gao M, Kechagia S, Ramachandran M (2026) A tumor mikrokörnyezetének alakítása a komplement-kaskád fokozásával a hasnyálmirigyrák-modellben az immunválasz javítása érdekében. Molecular Cancer Therapeutics. PMID: 41159389
8. Park Y, Kim ST, Kim YM (2025) A cukorbetegséggel összefüggő gyulladás szerepe a hasnyálmirigyrákban, amelyet a keringő tumorsejtek aptamer-alapú kimutatásával értékeltünk egy sztreptozotocinnal indukált, Panc02-vel átültetett egérmodellben. Annals of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. PMID: 40759530
9. Takhsha FS, Vangestel C, Tanc M (2021) Az ATG4B-gátló UAMC-2526 fokozza a gemcitabin kemoterápiás hatását a hasnyálmirigy-csatorna-adenokarcinóma Panc02 egérmodelljében. Frontiers in Oncology. PMID: 34868951
10. Zhang Z, Zhang F, Yang W (2026) Antibiotikum-gyógyszer konjugátumok: A hasnyálmirigyrák gemcitabinnal történő kemoimmunterápiájának hatékonyságának növelése a daganatban található baktériumok eltávolításával. Biomaterials. PMID: 42302584
11. Li X, Su Y, Lin N (2025) A Lycium barbarum poliszachariddal stabilizált szelén-nanorészecskék triptolidot juttatnak a hasnyálmirigyrák sejtjeibe, in vitro és in vivo körülmények között apoptózist váltva ki. ACS Omega. PMID: 40352487
12. Ge Y, Zhu X, Zhang Z (2025) RGD-peptid/dextrán-szulfát alapú, triptoliddal töltött nanohordozók a hasnyálmirigyrák kezelésében a tumorsejtek és az M2-szerű TAM-ek kettős célzott apoptózisának előidézésére. International Journal of Biological Macromolecules. PMID: 40345287
13. Zhang R, Zhang Y, Hao F (2025) Az exoszómák által közvetített hármas gyógyszerbejuttatás fokozza az apoptózist a hasnyálmirigyrákos sejtekben. Apoptosis: An International Journal on Programmed Cell Death. PMID: 40488835
14. Wen Z, Luo S, Liu J (2025) Poliallil-amin-hidrokloriddal módosított, α-szolaninnal töltött szarvasmarha-szérumalbumin-nanorészecskék a hasnyálmirigyrák kemoterápiájához. International Journal of Nanomedicine. PMID: 40225222
15. Kong Y, Zhao J, Xu B (2026) A tumor mikrokörnyezetét célzó CGT-Cls-PTX/CM nano-adagolórendszer kialakítása és szinergikus hatása. Nanotechnology. PMID: 41554179
16. Wang B, Yang L, Liu T (2021) A hidroxi-tirozol gátolja az MDSC-ket és elősegíti az M1-típusú makrofágok kialakulását ortotópos hasnyálmirigy-daganattal rendelkező egerekben. Frontiers in Pharmacology. PMID: 34858184
17. Li R, Hu Y, Liu Y (2025) A székletmikrobióta-átültetés a bélmikrobióta szabályozása révén fokozza a 5-fluorouracil hatékonyságát a hasnyálmirigyrák kezelésében. Frontiers in Microbiology. PMID: 41078530
18. Vruzhaj I., Gambirasi M., Busato D. (2025) A bélmikrobióta-alapú immunterápia: génmódosított Escherichia coli Nissle 1917 a glikipán-1 orális beadására hasnyálmirigyrák esetén. Medicina (Kaunas, Litvánia). PMID: 40282924
19. Takahashi-Yamashiro K, Miyauchi K, Shimomura K (2026) A lizil-oxidáz-család tagjainak in vitro funkcionális elemzése egy szingén ortotópos modellből származó, erősen metasztatikus hasnyálmirigyrákos sejtekben. BMC Cancer. PMID: 42298507
20. Wang Z, Pan X, Ma X (2025) Az FV-429 a Hippo/YAP1 jelátviteli útvonalon keresztül gátolja a ráksejtek migrációját és az EMT-n keresztüli inváziót a hasnyálmirigyrákos sejtekben. Anti-Cancer Drugs. PMID: 40071582
21. Hua B, Huang X, Chen L (2025) Az Slc26a9 elősegíti a hasnyálmirigyrák perineurális invázióját egerekben. Biochemical and Biophysical Research Communications. PMID: 41232379
22. Zhang J, Gu J, Zhang T (2025) Az öregedési folyamat és az ahhoz kapcsolódó EMP1 faktor szerepe a reszekálható hasnyálmirigyrák progressziójának elősegítésében. Genes & Diseases. PMID: 40612666
23. Xu Y, Zeng W, Liu R (2026) Organellákra irányuló fotoszenzitizátorok a rák fotodinamikus terápiájának hatékonyságának fokozására. Bioconjugate Chemistry. PMID: 42186767
24. Wang H, Ding W, Shi H (2021) Alacsony frekvenciájú ultrahang-besugárzás és rádiófrekvenciás abláció kombinált terápiája mint szinergikus kezelés a hasnyálmirigyrák ellen. Bioengineered. PMID: 34696663